Простое начало. Как четыре закона физики формируют живой мир - Партасарати Рагувир

В то десятилетие вокруг вторжения технологии в зачатие не утихали дискуссии, исполненные как воодушевления, так и беспокойства¹¹. На обложке журнала Life в июне 1969 года изобразили эмбрион возле фотографии матери с ребенком и разместили текст с вопросами о последствиях внедрения «новых методов воспроизводства населения», в том числе таким: «Будут ли дети и родители и дальше любить друг друга?» Как бы отвечая на него, редакция разместила в том же номере результаты опроса американцев, из которых следовало, что только около 60 % респондентов (55 % мужчин и 61 % женщин) полагали, что ребенок, зачатый с помощью оплодотворения in vitro, «будет испытывать любовь» к своей семье. (При этом заметка не сообщала, сколько естественно зачатых детей, по мнению респондентов, любило свои семьи.) Лишь около трети опрошенных одобряли применение методов искусственного оплодотворения при бесплодии¹². Но к 1978 году, по данным опроса Института Гэллапа, ЭКО в США одобряли уже 60 % респондентов и чуть больше 50 % сообщали, что воспользовались бы этим методом, столкнись они с бесплодием¹³. Сегодня вспомогательными репродуктивными технологиями вряд ли кого удивишь. К 2018 году в мире родилось около 8 миллионов детей, зачатых с помощью ЭКО¹⁴. В США доля «детей из пробирки» составляет около 2 % от всех рожденных за год, а выше всего этот показатель в Дании, где он доходит до 9 %¹⁵. Насколько мне известно, никто не считает, что люди, появившиеся на свет таким путем, чем-то хуже (или лучше) других людей.

Сложно даже поверить, что когда-то могло быть иначе, но вопросы созидания и воспроизводства затрагивают глубинные и часто неписаные представления об идентичности и человеческой природе. Однако наши взгляды могут меняться, если мы подходим к ним критически. В этом случае помогли безвредность методов ЭКО, подтвержденная за десятки лет их применения, и, подозреваю, растущее осознание физической природы биологии. С точки зрения структуры ДНК, ее функций и кодируемой информации, совершенно не важно, где встречаются ее нити – in vitro или in utero, в чашке Петри или в утробе.

Пока что мы не увидели никакой связи между ЭКО и осведомленностью об индивидуальных генетических характеристиках. На практике оплодотворяют in vitro сразу около десятка яйцеклеток. На любом этапе процедуры – в ходе забора яйцеклетки, оплодотворения, подсадки эмбриона в матку – могут возникнуть проблемы, поэтому специалисты параллельно работают с несколькими клетками (когортой), чтобы не остаться без единой жизнеспособной «заготовки» эмбриона. Геномы у этих оплодотворенных яйцеклеток разные из-за упомянутых перетасовок ДНК при образовании сперматозоидов и яйцеклеток. Что, если бы мы сумели заглянуть в эти юные геномы? Не могли бы мы тогда отбраковать эмбрионы с высокой предрасположенностью к тяжелой болезни или выбрать зародыш с закодированными признаками, которые хотели бы видеть у ребенка? Заглядывать в геномы мы уже действительно умеем.

На третий день после зачатия каждый из нас состоял всего из 6–10 клеток (см. рисунок). Если бы одну из них тогда изъяли, с нами ничего бы не случилось, хоть на том этапе одна клетка и была существенной долей целого. В этом снова проявляются чудеса самосборки вроде тех, что мы видели в главе 7: оставшиеся клетки и их потомки заполняют пустоты, реагируют на стимулы в соответствии с их местоположением, а не происхождением и формируют в итоге характерный для организма клеточный ансамбль. Извлечь клетку можно с помощью тонких пипеток под микроскопом, как показано на рисунке: удерживая эмбрион одной пипеткой, аккуратно всасывать единичную клетку в другую. Но можно и подождать еще несколько дней, пока клеток не станет около сотни. В этот момент они уже разделены на две легко различимые группы: на скопление, из которого сформируется зародыш, и оболочку, которая станет плацентой. Если взять с периферии десяток клеток, мы получим геном будущего ребенка, при этом клетки – предшественницы зародыша даже не затронем. В сравнении с забором одной клетки, после этой процедуры останется меньше времени до имплантации эмбриона в тело матери, поэтому геномный анализ придется провести быстро. Впрочем, как мы видели, чтение ДНК на современных платформах постоянно ускоряется. Оба подхода позволяют нам собрать клетки, которые расскажут о генетическом устройстве каждого эмбриона из когорты.

Если у нас, как это часто бывает, получится больше одного жизнеспособного эмбриона, мы, в принципе, можем воспользоваться информацией, добытой путем биопсии с анализом зародышевой ДНК, чтобы сознательно выбрать эмбрион для имплантации, а не полагаться на случай¹⁶. Например, сегодня уже распространен пренатальный скрининг высокой предрасположенности к моногенным заболеваниям вроде муковисцидоза. Представьте, что у вас есть три эмбриона: геном одного из них содержит ведущую к муковисцидозу мутацию в гене ионного транспортера, а геномы двух других ее лишены. Все три зародыша одинаково неестественны, поскольку получены в результате ЭКО, и одинаково естественны, поскольку сформированы из обычных для природного зачатия комбинаций родительских геномов. Никакого геномного редактирования мы не используем, ничего в ДНК не меняем, но все равно у нас есть элемент выбора: мы сознательно отдаем предпочтение одному из геномов.

Некоторые болезни диагностировать еще проще. Геном животных, как упомянуто в главе 3, представляет собой не одну непрерывную нить ДНК, а совокупность крупных фрагментов, называемых хромосомами. У человека 46 хромосом (23 пары), но из-за ошибок при делении в половую клетку иногда попадает на одну хромосому меньше или больше. Обычно это приводит к гибели зародыша, но не всегда. Например, синдром Дауна развивается, когда у плода оказывается не две, а три 21-х хромосомы. Избыток генетического материала проявляется излишками белков, кодируемых генами 21-й хромосомы, и в результате мы наблюдаем целый спектр симптомов дисфункции нервной и других систем. Обнаружить лишнюю хромосому или выпадение нужной довольно просто. Это не требует ни ЭКО, ни изъятия клеток из эмбриона. При беременности в результате обычного зачатия можно взять образец амниотической жидкости, окружающей плод: в ней более чем достаточно отшелушенных клеток зародыша, чтобы мы могли изучить его генетический багаж.

Хотя геномный анализ эмбрионов in vitro позволяет отбраковывать тех из них, что содержат очевидные генетические детерминатны патологий (моногенных или хромосомных), справится ли он с более сложными признаками? В теории – да. На практике – есть нюансы.

Как мы узнали, генетический компонент многих заболеваний исчисляется тысячами генов, и эти ансамбли выявляют в современных работах по генетическому картированию. Мы умеем распознавать редкие высокорисковые геномы – скажем, 1 из 200 геномов, соответствующий пятикратному увеличению предрасположенности к ИБС, то есть уровню, который заставляет бить тревогу при скрининге моногенных факторов. Поэтому такие экстремальные риски вполне возможно учитывать в современной эмбриональной селекции, и тогда вместо диагностики и лечения мы будем профилактировать болезни – действуя по тому же принципу, что в примере с тремя эмбрионами чуть выше. Отмечу, однако, что в подавляющем большинстве случаев ни один из эмбрионов не продемонстрирует высокого риска – отклонения, способные подтолкнуть нас к отбраковке, встречаются крайне редко. Ни числа, ни метод я не выдумывал: распространенность и степень риска развития ИБС я взял из опубликованного в 2018 году исследования ОНП, о котором уже упоминал.

Кажется, что, раз можно выбирать эмбрионы, не обладающие опасными признаками, то можно выбирать и эмбрионы, обладающие желательными. Но это не так. Симметрию нарушает сама природа случайности. В качестве примера снова возьмем рост, хотя та же логика применима и к цвету волос, интеллекту и любой другой характеристике с сильным наследственным компонентом, распределенным по множеству точек генома. Когорта из трех эмбрионов представляет три из несметного числа вариантов генетических перетасовок, которые могли произойти. Это три разных серии подбрасывания 10 тысяч монет, символизирующих примерно 10 тысяч генетических факторов определения роста. Возможно, в одной из серий у вас выпадет 10 тысяч решек – родится исключительный ребенок ростом на 30 сантиметров выше среднего, – но вероятность этого исчезающе мала. Гораздо более вероятно, что решек выпадет 4987, или 4672, или 5115. Мы действительно можем выбрать из трех эмбрионов тот, у которого будет больше генетических вариантов, располагающих к высокому росту (случай с 5115 решками в нашей монетной аналогии), но их эффект будет лишь частью скоординированного совокупного влияния 10 тысяч вариантов, да еще и сгладится негенетической изменчивостью. Проводить скрининг для выбраковки экстремального генома в маловероятном случае его появления – это совсем не то же самое, что надеяться выловить исключительный геном среди нескольких случайных.