Простое начало. Как четыре закона физики формируют живой мир - Партасарати Рагувир
Как мы увидели на примере человеческого роста – и это верно для многих заболеваний, о которых мы вскоре поговорим, – ОНП обладают предсказательной силой, несмотря на свою разбросанность по геному. Это удивительно, и моего краткого комментария о том, что однонуклеотидная изменчивость встречается как в гене, так и в регуляторных областях, вероятно, недостаточно. Есть еще одна причина, казалось бы, непропорционально высокой значимости ОНП для исследователя, и она заставляет вспомнить ключевое утверждение из первой главы: ДНК – это физический объект, длинная молекула, похожая на цепочку. ДНК, которую мы получили от каждого из наших родителей, объединяется в клетках, дающих жизнь нашим потомкам. В клетке – предшественнице яйцеклетки или сперматозоида нить ДНК от одного родителя оказывается рядом с нитью от другого. Белковые машины могут обменивать сегменты нитей – вырезать их из одной и вшивать в другую, смешивая таким образом два генома. В итоге каждая нить содержит генетическую информацию от обоих родителей. Случайный характер обмена – происходит ли он вообще и где именно – придает уникальность каждому сперматозоиду и каждой яйцеклетке в море возможных вариантов. Входить в состав обмениваемых сегментов могут и гены, и регуляторные области, и, конечно, ОНП. Чем ближе друг к другу расположены участки в геноме, тем выше вероятность их совместного (сцепленного) перемещения при обмене и передаче ребенку, когда яйцеклетка встретится со сперматозоидом. Следовательно, ОНП можно рассматривать не только как самоцель, но и как маркер более крупного фрагмента ДНК, который окружает его и сильнее влияет на формирование организма. Считывание этих однонуклеотидных полиморфизмов позволяет нам опосредованно добыть более детальную информацию о геноме.
Хорошей иллюстрацией значимости физической близости генов служат арбузы. Еще 10 тысяч лет назад знакомых нам арбузов не существовало. Предком современной культуры было пустынное вьющееся растение, которое давало небольшие плоды с бледно-желтой горькой мякотью. У них, впрочем, было одно ценное качество: они прекрасно удерживали воду. Древние египтяне одомашнили тыкву, отбирая в каждом ее новом поколении семена наименее горьких плодов, что в итоге придало ей ту сладость, которую мы любим сейчас. Один из генов, играющих ключевую роль в определении вкуса (степень горечи или сладости плодов зависит от его вариантов), находится рядом с геном белка, влияющего на цвет. Из-за этого при отборе более сладких плодов мякоть арбуза приобретала все более выраженный красный цвет. Селекция этой культуры с акцентом на размер, вкус, цвет, толщину корки и другие характеристики длилась несколько тысячелетий – и вот появился тот самый сладкий красный арбуз, который мы знаем сегодня8.
Но вернемся к людям и чертам посущественнее роста и даже сладости. Генетика вносит важнейший вклад в развитие многих заболеваний, бросивших серьезный вызов современному человечеству. Она лежит в основе, например, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний – двух ведущих причин смерти в разных уголках мира, – а также сахарного диабета, болезни Альцгеймера и множества психических нарушений. В некоторых случаях предрасположенность к болезни определяется главным образом одним геном. Измененные последовательности генов BRCA1 и BRCA2 (от английского breast cancer, «рак груди») находят примерно у 5 % больных раком груди, и риск его развития в течение жизни у женщин с такими вариантами генов раз в пять выше, чем в общей популяции9. Но чаще проблема не ограничивается парой генов. Как и в определении роста, свой небольшой вклад вносит множество генетических вариантов. Исследования на основе ОНП выявили целую паутину связей между болезнями и геномом человека, распутать которую должно помочь полногеномное секвенирование. Как и в случае с ростом, связи эти вероятностны: они не позволяют сказать наверняка, разовьется ли у человека ишемическая болезнь сердца (ИБС). И, скорее всего, мы никогда не сможем предсказывать подобное с полной уверенностью, ведь негенетические факторы вроде рациона и физической активности тоже важны. Мы в состоянии, однако, определять диапазон возможных исходов и говорить об изменчивости признака в группах людей (как на тех ростовых графиках) или рисках для особых их представителей.
Если взять ДНК случайного человека, то как понять, насколько выше или ниже относительно среднего по популяции его риск заболеть, скажем, сахарным диабетом II типа? В 2018 году ученые под руководством Секара Катиресана, работающие в Массачусетской больнице общего профиля и Гарвардской медицинской школе, показали, что анализ ОНП в той же самой геномной базе британского проекта «Биобанк» позволяет надежно выявлять высокие риски развития множества болезней – например, пятикратное повышение вероятности приобрести ИБС. Факторы, изменяющие риск в пять раз, сопоставимы по прогностической значимости с редкими вариантами единичных генов, уже нашедшими применение в скрининге и диагностике, – в частности, с BRCA-мутациями. Ученые посчитали, что «настало время подумать о включении полигенного предсказания рисков в клиническую практику». Они отметили, однако, что генетический материал, на котором до сей поры строились исследования, включая их собственное, был собран преимущественно у людей европейского происхождения, а значит, предсказания на его основе могут быть не столь точны для представителей других этнических групп. Синонимичный клинический подход к более широкому кругу людей, важный для поддержания индивидуального здоровья и социального равенства, требует вовлечения в крупномасштабные геномные исследования большого числа народностей.
Разумеется, повышенный риск, выявленный в ходе генетического анализа, – это все равно лишь вероятность, а не неизбежность развития определенного расстройства. Польза тестирования в том, что осознание риска, возможно, приведет к изменениям в образе жизни или к адресному применению диагностических и профилактических мер к тем, кому это необходимо прежде всего. Например, у разных видов рака раннее обнаружение повышает шансы на успешное лечение, но сами методы выявления болезни могут пагубно сказаться на организме. Вместо неизбирательных обследований было бы лучше, опираясь на генетические показатели, выявлять кандидатов, для которых риск заболеть превышает риск, сопряженный с выявлением болезни, и прицельно обследовать только их.
Если вам достался геном, сильно предрасполагающий к возникновению всяческих проблем, вы, возможно, задаетесь вопросом: а могло ли быть иначе? Ваш геном представляет собой случайную комбинацию геномов ваших родителей, бабушек и дедушек. Жребий брошен давно – вам уже поздно пытаться что-то с этим сделать. А вот геномы ваших будущих детей еще не сформированы, и возникает вопрос, можно ли повлиять на состав этих ДНК. В следующей главе мы узнаем, как переписывать нуклеотидные последовательности на свой лад. Здесь же рассмотрим более ограниченный, но вместе с тем и более простой метод отбора того или иного генома из нескольких возможных вариантов. Процедура эта, не побоюсь столь громкого слова, неестественна. И основана она на другой неестественной технике, которая поначалу вызывала оторопь и возмущение, но сегодня принимается и применяется повсеместно, – на искусственном оплодотворении.
В 1969 году Роберт Эдвардс, Барри Бавистер и Патрик Стептоу объявили об успешном оплодотворении человеческих яйцеклеток человеческими сперматозоидами in vitro, то есть вне организма10. (In vitro буквально переводится как «в стекле», и этот термин применяют в отношении всех экспериментов в искусственных условиях – например, в чашке Петри или пробирке.) Второе, то есть последнее, предложение аннотации к их статье сухо сообщало, что процедура «может найти определенное клиническое и научное применение». Авторы прекрасно понимали, что самым очевидным ее применением может быть борьба с бесплодием. Стептоу как практикующий гинеколог постоянно работал с женщинами, которых беспокоили репродуктивные проблемы. Потребовалось еще 10 лет исследовательских усилий Эдвардса, Стептоу, медсестры Джин Парди и их коллег, чтобы наконец отладить все методические шаги: забор яйцеклетки, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и имплантацию оплодотворенной яйцеклетки в тело матери. Первым «ребенком из пробирки» стала Луиза Браун, рожденная в 1978 году у бесплодной пары и тут же попавшая в заголовки газет по всему миру.
