В.В.Новицкий - Патофизиология. Том 2
компонентов в каждом конкретном случае различно. Применяя ингибиторы протеолиза, можно
ограничить активность калликреин-кининовой системы, а следовательно, выраженность
соответствующих симптомов и интенсивность развития патологического процесса.
Комплемент - система функционально связанных сывороточных белков (C1, C2 и т.д.), активация которых приводит к образованию биологически активных веществ,
участвующих в защитных реакциях организма. Различают два пути активации
комплемента: классический и альтернативный.
Классическийпутьактивируетсякомплексом«антиген+антитело» (рис. 14-14). В процессе
активации происходит расщепление ряда компонентов комплемента (С) с образованием
активных продуктов. Некоторые из них удаляются из цепи активации, другие
объединяются. Конечным этапом активации является образова-
Рис. 14-14.
Классический путь активации комплемента и биологические эффекты продуктов его
активации
ние комплекса С5-9, оказывающего цитотоксическое действие на клетки-мишени (клетки
тканей, микробы с фиксированными на них антителами). Если проанализировать эффекты
различных компонентов С, то окажется, что все они участвуют в развитии того или иного
компонента воспалительной реакции. Поэтому сложилось представление, что
биологический смысл активации С
заключается в подключении к иммунной (специфической) реакции неспецифических
механизмов зашиты - фагоцитоза, воспаления, при помощи которых образовавшийся
комплекс фиксируется и фагоцитируется.
Альтернативный путь активации С является важнейшим механизмом противоинфекционной
защиты и активируется бактериальными полисахаридами. Он включается быстро и без участия
иммунных механизмов. В отличие от классического пути активация начинается с расщепления С с
участием ряда дополнительных факторов. Процессы активации комплемента контролируются
ингибиторами различных звеньев этой системы. Наиболее изучены С1- и С3-ингибиторы. Cl-
ингибитор эстеразы блокирует спонтанную активацию С1. Кроме того, он ограничивает активность
калликреин-кининовой и фибринолитической систем.
Неконтролируемая активация комплемента приводит к развитию патологических
процессов. Возможны генетически детерминированные дефициты отдельных
ингибиторов, передающиеся по аутосомно-рецессивному типу. Так, при дефиците Cl-
ингибитора различные, даже не очень выраженные повреждения запускают начальную
цепь классического пути активации комплемента до С3, которая обрывается С3-
ингибитором. В результате формируется врожденный ангионевротический отек в связи с
образованием С2в фрагмента, обладающего кининоподобной активностью (см. рис. 14-14). При дефиците С3-ингибитора усиливается действие С3 и нарушается
функционирование альтернативного пути активации, что приводит к снижению
противоинфекционной защиты с развитием тяжелых бактериальных инфекций
(пневмония, отиты, гаймориты, менингиты).
Встречаются случаи дефицитов отдельных компонентов системы С. Они обычно
передаются также по аутосомно-рецессивному типу и служат причиной бактериальных
инфекций и волчаночноподобных синдромов.
Избыточная активация того или иного компонента комплемента является
патогенетическим фактором ряда патологических процессов. Она лежит в основе многих
случаев неиммунологических аллергических реакций (псевдоаллергических) на
лекарственные препараты, принимает в той или иной степени участие в развитии
некоторых видов шока, особенно септического. Последнее связано с выраженными
активирующими свойствами эндотоксина. Эндотоксин является универсальным
активатором ряда протеоли-
Рис. 14-15.
Эндотоксины как активаторы протеолитических систем плазмы крови
тических систем (рис. 14-15) плазмы крови. И если эта активация не носит лавинообразного
характера, то только потому, что она ограничивается различными ингибиторами и механизмами
обратной связи.
Активирующим действием обладают и некоторые эндогенно образующиеся ферменты.
Так, трипсин, плазмин, калликреин могут запускать альтернативный путь активации
комплемента. Все эти энзимы обычно активируются при различных повреждающих
воздействиях.
14.5. ПАТОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ И
СИНДРОМЫ. ТРОМБОФИЛИИ
Система гемостаза - совокупность биологических и биохимических механизмов,
обеспечивающих сохранение жидкого состояния циркулирующей крови,
поддержание целостности кровеносных сосудов и купирование кровотечения при их
повреждении. От функционирования системы гемостаза в значительной степени зависят
состояние микроциркуляции в органах и тканях и уровень их кровоснабжения. Патология
этой системы проявляется кровоточивостью либо развитием тромбозов сосудов, ишемий и
инфарктов органов.
Осуществляется гемостаз тремя взаимодействующими между собой
морфофункциональными компонентами: стенками крове-
носных сосудов, клетками крови (в первую очередь тромбоцитами) и плазменными
системами - свертывающей, антикоагулянтной, фибринолитической (плазминовой) и
калликреин-кининовой.
Первыми на повреждение реагируют кровеносные сосуды и тромбоциты. Именно этой
реакции отводится ведущая роль в предупреждении и остановке кровотечений из
поврежденных микрососудов. Поэтому сосудисто-тромбоцитарная реакция на
повреждение обозначается как первичный гемостаз, а последующее свертывание крови
при участии плазменных факторов - как вторичный, хотя оба эти механизма взаимно
потенцируют друг друга и функционируют сопряженно.
14.5.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз
14.5.1.1. Функции эндотелия
В нормальных условиях эндотелий кровеносных сосудов обладает высокой
тромборезистентностью, поддерживает жидкое состояние крови и препятствует образованию
тромбов, что обеспечивается следующими его свойствами:
• отрицательным зарядом и контактной инертностью внутренней (обращенной в просвет
сосуда) поверхности эндотелиальных клеток;
• синтезом и высвобождением в кровь веществ, инактивирующих тромбоциты
(простациклин, оксид азота - NO) и обладающих фибринолитической активностью
(тканевой активатор плазминогена - t-PA (tissue plasminogen activator));
• наличием АДФазы - фермента, который расщепляет АДФ, являющийся одним из
основных стимуляторов агрегации тромбоцитов;
• синтезом гепарина и гепариноподобных сульфатированных гликозаминогликанов
(дерматансульфат, гепарансульфат), усиливающих действие ингибиторов протеаз
свертывания крови - естественных антикоагулянтов, в частности антитромбина III
(гепарин образует комплекс с антитромбином III на эндотелии);
• способностью связывать и инактивировать тромбин, что обеспечивается присутствием
на мембране эндотелиоцитов особого гликопротеина - тромбомодулина. В результате
тромбин утрачивает способность вызывать свертывание крови, но сохраняет свое
активирующее действие на систему двух
важнейших антикоагулянтов - протеинов С и S (см. ниже). Благодаря связыванию
тромбина с тромбомодулином на цитоплазматической мембране эндотелия тромбин
трансформируется из главного фактора свертывания крови в противосвертывающий
агент;
• элиминацией из крови активированных факторов свертывания крови и их метаболитов;
• метаболизмом биологически активных веществ, прямо или косвенно влияющих на
систему гемостаза и стенку кровеносных сосудов (простагландины, тромбоксан А2 (ТхА^, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), плазменные кинины и др.).
Вместе с тем эндотелий обладает уникальной способностью менять свой
антитромботический потенциал на тромбогенный, что происходит при его повреждении
экзо- и эндотоксинами, антителами и иммунными комплексами (при иммунных
васкулитах и инфекционно-иммунных процессах), медиаторами воспаления (цитокины, фактор некроза опухоли), лейкоцитарными протеазами (эластазой и др.), при
повреждающем действии Н2О2 и ряде метаболических поражений сосудов (диабет,
гиперлипидемии, гипергомоцистеинемия и др.). В последнем случае эндотелий сохраняет
морфологическую целостность, но утрачивает тромборезистентность.
При гибели эндотелиальных клеток обнажается субэндотелий, содержащий
фибриллярный белок - коллаген, при контакте с которым происходят фиксация,
распластывание и активация тромбоцитов на стенке сосуда (рис. 14-16) с последующим
