Михаил Кутушов - Зеркальные болезни. Рак, диабет, шизофрения, аллергия
К наиболее распространенным активным веществам, влияющим на структуру и функции нуклеиновых кислот, принадлежат ионы металлов. Ионы некоторых металлов являются сильными мутагенами и канцерогенами. Так, при избыточном количестве ионов марганца и меди число мутирующих бактерий и бактериофагов увеличивается в сотни раз. Как показано в работах грузинских ученых под руководством Э. Л. Андроникашвили, образование злокачественных опухолей сопровождается увеличением содержания металлов не только в белках, но и в ДНК раковых клеток. Установлена канцерогенность таких широко распространенных металлов, как хром и никель. Наряду с этим, ионы некоторых металлов и их комплексы обладают противоопухолевым действием. В частности, сильную терапевтическую активность имеют некоторые соединения платины, значительным цитостатическим эффектом обладают ионы меди. Связывание ионов металлов с различными центрами на ДНК специфично и сильно зависит от природы иона. Если ионы щелочных (Na, К) и щелочноземельных (Mg, Ca) металлов взаимодействуют преимущественно с фосфатными группами ДНК, то ионы переходных металлов (Mn, Zn, Со, Ni, Cd, Cu, Ag, Hg) активно связываются также с основаниями. В образовании этих комплексов существенную роль играют молекулы воды, образующие гидратную оболочку иона и его комплекса. При этом возможно связывание с непосредственным контактом иона и координирующего его атома (внутрисферный комплекс) и связывание «через воду» (внешнесферный комплекс). Существенное различие наблюдается для связывания ионов с нативной, т. е. двуспиральной ДНК и денатурированной одно-спиральной (клубковой) ее формой. В двуспиральной ДНК плотность отрицательных зарядов на поверхности молекулы значительно выше. Кстати, это характерный признак раковых клеток.
Различие в связывании ионов с фосфатами и основаниями определяет также влияние ионов на стабильность структуры молекул ДНК. Это проявляется в зависимости перехода спираль-клубок этих молекул от концентрации ионов в растворе. Присоединение ионов к фосфатным группам повышает стабильность ДНК, в то время как связывание с основаниями снижает температуру перехода спираль-клубок. В некоторых случаях уже при комнатной температуре двойная спираль ДНК распадается с переходом в клубкообразное состояние. Некоторые ионы металлов, таких как медь, кадмий, ртуть, даже при малых концентрациях приводят к локальным повреждениям ДНК: распаду двойной спирали, изменению ее формы и переходу к так называемому хугстиновскому спариванию с поворотом оснований на 180 градусов. Этот факт можно увязать с противораковым эффектом солей ртути и кадмия. В некоторых случаях ионы металлов активируют неэнзиматический разрыв химических связей в цепи нуклеиновых кислот, что приводит к одно- и двунитевым разрывам цепей ДНК и проявляется в появлении хромосомных аберраций, мутаций и других нарушений структуры и функции генетического аппарата. Добавка солей меди в пищу животных резко усиливала эффекты деградации ДНК, что свидетельствовало о синергизме действия радиации и некоторых металлов. В отличие от меди, ионы цинка не увеличивали количества низкомолекулярной фракции ДНК, а в некоторых случаях приводили даже к ее уменьшению, активируя, по-видимому, процессы репарации, т. е. «залечивания» разрывов цепей ДНК. Особый интерес вызывает группа т. н. молекул-интеркаляторов. Они широко представлены в виде акридиновых красителей, в онкологии антрациклиновыми антибиотиками (дауномицин, адриамицин, карминомицин), синтезированными в последние годы феназиновыми красителями, антибиотиком актиномицином и его производными, а также красителем этидием бромистым, известным противомалярийным средством акрихином. Встраиваясь между парами оснований ДНК, эти молекулы раздвигают их, как клин, и деформируют двойную спираль ДНК. В частности, происходит раскручивание двойной спирали ДНК, изменение ее гибкости, удлинение молекулы, повышение температуры перехода спираль-клубок и изменение других свойств полимера. Кроме интеркалирования эти молекулы способны и к внешнему присоединению к ДНК с образованием стопочных структур, стабилизируемых гидрофобным взаимодействием. Для обоих типов связывания решающую роль играет также кулоновское взаимодействие зарядов на молекулах-интеркаляторах (большинство из них находятся в катионной форме) с полианионом — ДНК. Характерной особенностью комплексообразования интеркаляторов с ДНК является сильная кооперативность. Причем может наблюдаться как отрицательная кооперативность с уменьшением константы ассоциации, так и положительная с ростом энергии связи и, следовательно, константы связывания. Первая обусловлена увеличением жесткости двойной цепи ДНК при увеличении числа интеркалированных молекул, а вторая — дополнительным взаимодействием молекул при внешнем их присоединении. Интересные особенности наблюдаются при изучении оптических свойств интеркаляторов. Большинство этих молекул с сопряженными связями в кольце являются хорошими люминофорами. При связывании с ДНК существенно изменяется спектр люминесценции. Интенсивность свечения может возрастать или убывать в зависимости от состава ДНК и структуры комплекса. В связи с этим такие соединения можно использовать для флуоресцентного окрашивания препаратов ДНК и изучения ДНК in vivo, т. е. в составе ядра клетки, в хромосомах и препаратах из различных органов и тканей. Биологическая и терапевтическая активность этих веществ определяется изменениями в структуре ДНК, происходящими при связывании. Лечебный эффект препаратов, применяемых в ДСТ-терапии, основан на том же принципе интеркалирования. Только вместо комплексообразования интеркаляторов с ДНК мы осуществляем связывание с молекулами белка. В таком случае происходит разворот олиго- и полипептидов в нужную сторону, и фолдинг белков направляется в нужное русло. Эти факты лишний раз подтверждают вывод, что рак — это, прежде всего, структурные нарушения Живого вещества. Неживая и живая материя связаны некими полевыми структурами и несводимыми законами сохранения. Доказательство их существования только вопрос времени.
«Смесями» аминокислот, которые находятся в аллотропном, смешанном наподобие жидкости, состоянии руководят именно такие межмолекулярные взаимодействия. Данный вид связей начинает функционировать в случае, когда молекулы разбавленных биополимеров достигают не менее 100 ангстрем. Кстати, дальние связи в клатратах воды также больше 100 ангстрем. В результате изменения pH, дегидратации и движения фронта автоволн трехмерные «цепи» полимера (белка) претерпевают конформационные переходы первого и второго порядка по типу вода-лед и пограничные, кватаронные состояния (не лед, не жидкость и не пар). При самоорганизации протеинов в момент образования третичной структуры «большие фрагменты» симметрии, такие как линейная, спиральная, поворотная или нерегулярная, а также положение дисульфитных мостиков не меняются. Но лишь до тех пор, пока они находятся в «жидкой» части конформационного «бульона». Как только большая часть молекулы преодолевает этот барьер, сразу наступает полимеризация. В состав связей обязательно должны входить сателлиты, катализаторы и либо кластеры, либо ионы простых химических элементов. Причем в жидкой фазе должны преобладать ионы К и Ca, а в твердой Na и Mg. Поэтому, изменяя катионный состав или геометрию кластеров, можно ускорять или замедлять фолдинг протеинов. А в случае появления иных изомеров в этих структурах может изменяться или замораживаться весь алгоритм процесса снизу до верху. Это означает, что, раз появившись, при раке подобные структуры постоянно будут производить предыдущие связи и не образовывать связей, ведущих к образованию твердых фаз. Что, собственно, и отражено в патогенезе раковой болезни. Этот вывод подтверждает мысль, что рак — это, прежде всего, нарушения структурные и, как следствие, метаболические. Отсюда также можно предположить, что стереокомплементарность Живой субстанции начинается с простых химических элементов, и изначально код Жизни заложен в таблице химических элементов и в воде. Сама же таблица квантована по законам кристаллических классов, поэтому фолдинг протеинов подчинен изначально именно этому закону. Однако закон автоморфизма (гомоморфизма) «намекает», что все начинается из «глубин» сакральной геометрии и простой прогрессии 1: 2: 4: 8: 16: 32. Количество незаменимых аминокислот (8), процентное содержание белка в ГПК (16 %), количество кристаллических классов (32) не ограничивают области применимости этого закона, а наоборот расширяют модели его применения в естествознании. Самоорганизация, следуя этому правилу, «выравнивает» и выстраивает все свои структуры, подчиняется этим простым, не сводимым ни к каким другим, законам. Почему за первоначальную субстанцию жизни не стоит брать вирусные и микробные тела? Ведь по последним данным микробы могут находиться в открытом Космосе без особого ущерба для своего здоровья. Следовательно, Жизнь на Землю была занесена извне. Но где, в каком месте Метагалактики она зародилась изначально? Ответа нет, и не будет. Теперь настала очередь «разоблачить» вирусы, претендующие на роль первородства. Они подходят по всем параметрам, если бы не одно «но». Они не могут размножаться без живого организма. Их средой обитания обязательно должен быть некий питательный бульон и, как правило, это живой организм. Следовательно, напрашивается иной сценарий развития жизни. Как пишет профессор МГУ Кулаев И. С, в процессе эволюции менялись не только структуры, но и функции компонентов клеток. Одна из актуальных задач современной биологии — изучение регуляции биохимических процессов у организмов, находящихся на разных этапах биологической эволюции. Существует несколько уровней такой регуляции, но общее связующее звено — полифосфаты и соединительная ткань. Если гормональный уровень присущ только животным и растениям, а нервный исключительно животным, то первые три — метаболический, структурный и генетический — характерны для любого живого организма. Нарушения при раке по всем параметрам укладываются почти во все пять уровней, но больше в нарушения структурные, метаболические и, в последнюю очередь, генетические. Самыми древними и основополагающими являются структурные и метаболические уровни регуляции, т. е. регуляции стереокомплементарности и изомерии аминокислот, Сахаров и химических процессов. Метаболическая регуляция особенно характерна для клеток микроорганизмов, очень сильно зависящих от окружающей среды по причине их примитивной организации. Поэтому возврат любых клеток в предбиологическое состояние не удивителен в современной экологической обстановке. Одним из способов метаболической регуляции является резервирование в простейших большого количества запасных веществ разного состава. Итак, связующие звенья между простейшими и раковыми клетками имеют место быть. Это ДНК, РНК, гликоген, полифосфаты, белки, метахромазия и диссимметрия.
