Григорий Столяров - Лекарственные психозы и психотомиметические средства
Обмен серотонина и резерпин. В экспериментах на животных рядом исследователей было показано, что срок появления резерпина в головном мозгу и сроки его выведения из организма, в том числе из ЦНС, не совпадают с временем появления и продолжительностью седативного действия резерпина. В то же время оказалось, что резерпин ведет к уменьшению содержания серотонина в головном мозгу (по данным некоторых авторов — более значительному, чем в других органах) и что кривая падения концентрации серотонина и последующего его накопления совладает по времени с клиническим эффектом резерпина. Содержание свободного серотонина в головном мозгу достигает минимума через несколько часов, через 48 час. оно начинает постепенно повышаться, достигая исходных величин через 7 суток после однократного введения резерпина (опыты Броуди и сотр. на кроликах). Однако исчезновение седативного действия резерпина происходит раньше, чем восстанавливается исходный уровень серотонина, — уже к тому времени, когда содержание связанного серотонина, который под влиянием резерпина почти полностью выводится из ЦНС, начинает повышаться и достигает 15% по отношению к исходной величине. Если резерпин вводят регулярно в течение ряда дней, восстановление содержания серотонина не происходит в течение всего этого периода и начинается только после прекращения приема резерпина. Все время, однако, продолжается выведение с мочой основного метаболита серотонина — 5-ОИУК. Это доказывает, что резерпин не препятствует синтезу серотонина (в этом случае должно было бы произойти практическое исчезновение серотонина из ЦНС и, следовательно, прекращение уже через несколько дней выделения 5-ОИУК), а лишь высвобождает запасы связанного и препятствует связыванию вновь образующегося серотонина. Одна молекула резерпина ведет к высвобождению большого числа молекул серотонина, что, по мнению Броуди и его сотрудников, свидетельствует об изменении под влиянием резерпина состояния участков ЦНС, в которых происходит связывание серотонина. Каков характер этих изменений остается неясным.
Ряд других наблюдений подтверждает связь между седативным действием резерпина и нарушением связывания серотонина. Резерпин оказывает слабое седативное действие на мышей и высвобождение серотонина у них незначительно, тогда как у кроликов резерпин вызывает более значительное высвобождение серотонина и оказывает более отчетливое седативное действие (опыты Плечера и Шора). При низкой (0°) и высокой (+37°) температуре окружающей среды высвобождение серотонина не происходит и седативное действие резерпина отсутствует (наблюдения Гараттини и Вальцелли на крысах). Ряд производных раувольфии, снижающих содержание серотонина в головном мозгу, оказывает и седативное действие (десерпидин, ресцинамин), тогда как производные той же раувольфии, как напр., изорезерпин, не оказывающие влияния на обмен серотонина, лишены и седативного эффекта. В то же время препараты, отличающиеся от резерпина по строению, но вызывающие высвобождение серотонина из ЦНС, обладают седативным действием. К таким препаратам относятся производные бензохинолизина, один из которых — нитоман или тетрабеназин — последние годы довольно широко применяется за рубежом для лечения различных психических заболеваний. В опытах на животных нитоман вызывает падение содержания серотонина (и норадреналина) в головном мозгу, не изменяя их содержания в других органах и тканях. Как продолжительность падения концентрации серотонина, так и продолжительность седативного действия нитомана значительно меньше по сравнению с резерпином.
К более косвенным доказательствам относится сходство изменений поведения (успокоение, уменьшение моторной активности, потенцирование действия снотворных) и ЭЭГ, вызываемых серотонином и резерпином.
Таким образом, гипотеза о связи седативного действия резерпина с изменениями обмена серотонина может быть изложена следующим образом. Резерпин, не влияя на синтез серотонина в головном мозгу, препятствует связыванию образовавшегося серотонина, а также высвобождает значительную часть уже имевшегося запаса связанного серотонина, переводя его в свободное состояние. Свободный серотонин расщепляется моноаминоксидазой и в виде 5-ОИУК выводится из организма. В результате в головном мозгу уменьшается как общая концентрация серотонина, так и содержание свободного серотонина и отношение связанного серотонина к свободному. Седативное действие обусловлено падением концентрации, главным образом, свободного серотонина (по последним данным Броуди и сотр. — нарушением баланса между синтезом и распадом серотонина и изменением содержания серотонина у его рецепторов). Резерпин уменьшает также концентрацию серотонина в других органах и тканях, но как показали опыты с нитоманом, для получения седативного эффекта достаточно избирательного нарушения обмена моноаминов на уровне ЦНС.
Резерпин наряду со снижением содержания серотонина вызывает и снижение содержания катехоламинов — адреналина и норадреналина. При этом кривая падения и восстановления содержания катехоламинов в головном мозгу оказалась в опытах на животных почти идентичной с соответствующей кривой серотонина. Отсюда возникло предположение, что основную роль в развитии седативного эффекта после введения резерпина играют изменения обмена катехоламинов. В пользу этого предположения свидетельствуют опыты, в которых допамин (предшественник адреналина) временно устранял седативное действие резерпина, тогда как 5-ГТФ не оказывал никакого эффекта, хотя сочетание допамина с 5-ГТФ вызывало более полное и длительное устранение эффекта резерпина. Гармалин — ингибитор МАО — при введении его после резерпина повышает концентрацию серотонина в головном мозгу, когда концентрация катехоламинов еще остается низкой; седативное действие резерпина при этом не исчезает. Вместе с тем значительное количество наблюдений говорит против предположения о решающей роли снижения концентрации катехоламинов в механизме седативного действия резерпина. Морфин уменьшает у кошек содержание катехоламинов в ЦНС, не влияя на обмен серотонина, — при этом у них развивается состояние возбуждения; холод, препятствующий седативному действию резерпина, не влияет на вызываемое резерпином падение содержания катехоламинов. В последние годы был получен препарат α-метилметатирозин, избирательно снижающий содержание катехоламинов в головном мозгу. При даче этого препарата животным седативное действие не наступало, а при добавлении резерпина, снижавшего содержание серотонина развивался седативный эффект (опыты Броуди и сотр. на кроликах).
Таким образом, все полученные в настоящее время в экспериментах на животных данные не могут быть объяснены ни с точки зрения об исключительной роли изменений обмена серотонина, ни с точки зрения гипотезы об исключительной роли обмена катехоламинов в механизме седативного действия резерпина. Все же большинство экспериментов говорит о том, что более важную роль играют нарушения обмена серотонина. Нельзя, разумеется, исключить предположение, что и другие, еще неизвестные механизмы, помимо нарушения обмена моноаминов, участвуют в седативном действии резерпина.
Снижение судорожного порога, неоднократно отмечавшееся как в опытах на животных, так и в клинике (большая тяжесть судорожных припадков, иногда — смертельный исход при применении ЭСТ больным, получающим резерпин, судорожные припадки во время лечения резерпином), также предположительно связывают с влиянием резерпина на обмен серотонина. Однако, как отмечалось выше, данные о противосудорожном действии серотонина (и, следовательно, облегчении возникновения судорожных припадков при снижении концентрации серотонина) недостаточно однородны и противосудорожное действие серотонина не может считаться доказанным.
Отметим, что некоторые возражения против гипотезы о связи центрального действия резерпина с обменом серотонина основываются на наблюдениях, показывающих отсутствие полного совпадения между влиянием на ЦНС, оказываемым серотонином и резерпином, — например анальгетическое действие серотонина и отсутствие анальгетического действия резерпина, ослабление под влиянием резерпина потенцирующего действия серотонина на сон, вызванный барбитуратами и т. п. Эти возражения, как нам кажется, основаны на недоразумении — ведь гипотеза эта предполагает, что в основе действия резерпина лежит нарушение обмена серотонина, а вовсе не то, что серотонин и резерпин оказывают одинаковое воздействие на ЦНС.
Влияние резерпина на обмен серотонина у человека изучали почти исключительно с помощью определения выделения с мочой 5-ОИУК. Выделение 5-ОИУК возрастает только в первые дни после начала лечения резерпином, иногда значительно: на 25—50%. У части исследованных — преимущественно психически больных — эти изменения отсутствовали. Вслед за начальным подъемом, выделение 5-ОИУК нормализуется, не обнаруживая тенденции ни к дальнейшему нарастанию, ни к чрезмерному падению. Обычно количество 5-ОИУК в суточной моче существенно не отличается от цифр, полученных у контрольных групп — не получающих резерпина — или у тех же больных до начала лечения. Эти факты не проливают никакого дополнительного света на вопрос о влиянии резерпина на обмен серотонина, но и не противоречат гипотезе о существовании такой связи. В самом деле, увеличения выделения 5-ОИУК можно ожидать только в первые дни лечения, когда происходит высвобождение и расщепление запасов связанного серотонина и то лишь в том случае, если этот процесс происходит быстро и ведет к высвобождению больших количеств серотонина. В дальнейшем, поскольку ни синтез, ни разрушение серотонина не нарушены, выделение 5-ОИУК, очевидно, должно оставаться в пределах нормальных цифр, что и отмечается в большинстве исследований такого рода. С другой стороны только начальное усиление выведения 5-ОИУК подтверждает правильность изложенной гипотезы, тогда как сохранение нормальных цифр содержания 5-ОИУК в моче само по себе, разумеется, не указывает на нарушение связывания серотонина в головном мозгу.
