Джей Берресон - Пуговицы Наполеона. Семнадцать молекул, которые изменили мир
Это происходило в 1856 году. Ученые еще не знали, что, хотя формула хинина (C20H24N2O2) примерно соответствует удвоенной формуле аллилтолуидина (C10H13N), реакция идти не может. Теперь нам известна структура обоих веществ:
Перкин не смог получить хинин, зато ему удалось получить краситель мовеин, приличные деньги, а также сделать первый шаг в развитии такой науки, как синтетическая органическая химия.
По мере того как Промышленная революция в XIX веке способствовала расцвету Великобритании и других стран Европы, стали появляться деньги, которые можно было направить на облагораживание заболоченных территорий. Проведение дренажных работ позволяло превратить бывшие болота в плодородные земли. Исчезали водоемы со стоячей водой, необходимой для размножения комаров, и число случаев заболевания малярией стало сокращаться. Но потребность в хинине не уменьшилась. Напротив, с расширением колониальной экспансии в Азии и Африке для предотвращения малярии требовалось все большее количество препарата. Привычка британцев принимать хинин в целях профилактики превратилась в традиционный вечерний джин с тоником (джин добавляли, чтобы заглушить горький вкус раствора хинина). Британская империя нуждалась в хинине, поскольку во многих важнейших ее колониях (в Индии, Малайзии, Африке и на Карибских островах) малярия была эндемическим заболеванием. Колонии Голландии, Франции, Испании, Португалии, Германии и Бельгии тоже располагались в малярийных районах. Потребность в хинине была огромной.
Поскольку способа получения синтетического хинина пока не было найдено, приходилось искать другие решения. Один возможный путь состоял в выращивании хинного дерева за пределами бассейна Амазонки. Прибыль от продажи хинной коры была настолько высока, что Боливия, Перу, Эквадор и Колумбия, стремясь сохранить свою монополию, запретили экспорт целых растений и их семян. В 1853 году директор ботанического сада на острове Ява голландец Карл Юстус Хасскарл умудрился тайно вывезти из Южной Америки мешок семян Cinchona calisaya. На Яве деревья хорошо росли, но, к огорчению Хасскарла и всех голландцев, этот вид хинного дерева содержал сравнительно мало хинина. Такая же история произошла с англичанами, которые посадили в Индии и на Цейлоне украденные семена Cinchona pubescens. Деревья росли, но в их коре было слишком мало хинина, чтобы его производство могло себя оправдать.
В 1861 году австралиец Чарльз Леджер, который несколько лет занимался добычей коры хинного дерева, уговорил боливийских индейцев продать ему семена того вида хинного дерева, в котором содержалось много хинина. Леджер хотел продать семена англичанам, но правительство Великобритании отклонило его предложение: видимо, англичане больше не верили в успех этого предприятия. А вот правительство Голландии купило фунт семян хинного дерева (вида, который позднее назвали Cinchona ledgeriana) приблизительно за двадцать долларов. Примерно за двести лет до этого британцы сделали удачный выбор, обменяв изоэвгенол из мускатного ореха на Манхэттен, но в этот раз, без сомнения, выиграли голландцы. Эту сделку назвали самой удачной сделкой в истории, поскольку выяснилось, что содержание хинина в коре Cinchona ledgeriana достигает 13 %.
Семена Cinchona ledgeriana посеяли на Яве и стали тщательно ухаживать за подрастающими деревцами. Когда деревья выросли и с них начали собирать кору, экспорт хинной коры из Южной Америки стал постепенно сокращаться. Тот же сценарий повторился пятнадцать лет спустя, когда контрабандный вывоз семян другого южноамериканского дерева, Heveabrasiliensis, положил конец монополии южноамериканских стран в производстве каучука (глава 8).
В начале 30-х годов XX века 95 % хинина получали с плантаций на Яве. Эти плантации приносили голландцам небывалую прибыль. Молекула хинина (или, точнее, монополия в производстве хинина) чуть было не изменила ход Второй мировой войны. В 1940 году Германия оккупировала Голландию и конфисковала европейский запас хинина со складов в Амстердаме. А в 1942 году японцы захватили Яву, и у союзников практически не осталось источников противомалярийного средства. Группа американских ботаников под руководством Раймонда Фосберга из Смитсоновского института была командирована в Восточные Анды за корой хинного дерева, по-прежнему произраставшего в этих местах. Хотя ученым удалось собрать несколько тонн коры, им не попалось ни единого дерева вида Cinchona ledgeriana, с которым так повезло голландцам. Хинин был необходим союзникам, воевавшим в тропиках, поэтому опять чрезвычайно остро встал вопрос о возможности синтеза хинина или какой-либо иной молекулы с противомалярийными свойствами.
Хинин — это производное хинолина. В 30-х годах XX века было синтезировано несколько производных хинолина, которые оказались эффективны в борьбе с острыми приступами малярии. Активный поиск противомалярийных препаратов во время Второй мировой войны показал, что наиболее эффективным синтетическим производным хинолина является 4-аминохинолин, теперь известный как хлорохин. Впервые это вещество было синтезировано немецкими химиками еще до войны.
В молекуле хинина (слева) и хлорохина (справа) присутствует хинолиновый фрагмент (обведен окружностью и отдельно показан в центре). Стрелка указывает на атом хлора в молекуле хлорохина.
В молекуле хлорохина есть атом хлора. Таким образом, это еще одно хлорорганическое соединение, оказавшее человечеству чрезвычайно большую услугу. На протяжении сорока с лишним лет хлорохин использовался в качестве безопасного и эффективного противомалярийного препарата, который хорошо переносился большинством пациентов и оказывал слабое токсическое действие по сравнению с другими синтетическими хинолинами. К большому сожалению, в последние десятилетия начали активно распространяться штаммы возбудителя малярии, устойчивые к действию этого препарата. Так как эффективность хлорохина падает, приходится использовать более токсичные препараты, такие как фансидар и мефлохин, которые иногда оказывают серьезное побочное действие.
Синтез хинина
Теоретически обоснованные попытки синтеза хинина начались, по-видимому, в 1944 году, когда Роберт Вудворд и Уильям Доэринг из Гарвардского университета превратили одно производное хинолина в другую молекулу, которую, как считалось, химики умели превращать в хинин еще в 1918 году. Казалось бы, был установлен полный путь синтеза хинина. Но выяснилось, что это не так. Опубликованные данные были настолько скудными, что трудно было понять, что же именно было сделано исследователями прежде.
Химики-органики говорят, что окончательное доказательство структуры — это синтез вещества. Другими словами, вне зависимости от того, сколько существует доказательств правильности предполагаемой химической структуры вещества, окончательным доказательством может быть только получение этого вещества каким-либо независимым путем. И вот в 2001 году, спустя сто сорок пять лет после попытки Перкина, почетный профессор Колумбийского университета (Нью-Йорк) Гилберт Сторк вместе с группой сотрудников осуществил такой синтез. Они начали с другого производного хинолина, шли иным путем и выполнили каждую стадию процесса самостоятельно.
Хинин представляет собой достаточно сложную по химической структуре молекулу, а при определении структуры каждой сложной природной молекулы перед учеными встает очень трудная задача определения расположения межатомных связей. В изображенной на рисунке справа молекуле хинина при атоме углерода, присоединенном к хинолиновому фрагменту, имеется атом водорода, который выступает над плоскостью страницы (это показано с помощью жирной клиновидной черточки), и OH-группа, которая уходит за плоскость страницы (на рисунке показано пунктирной линией).
Структура молекулы хинина
Ниже представлены варианты возможного пространственного расположения этих связей при атоме углерода.
Хинин (слева) и его очень близкая версия (справа), которая в условиях лабораторного синтеза образуется одновременно с хинином
Часто бывает, что в природе существует только одно соединение из подобной пары, но в условиях химического синтеза всегда получается равное количество обоих веществ. Подобные соединения настолько похожи, что их разделение обычно представляет собой чрезвычайно длительный и трудоемкий процесс. В молекуле хинина есть еще три атома углерода, относительно которых возможна такая инверсия связей, и при синтезе получаются все варианты соединений, так что всего процедуру разделения нужно проводить четыре раза. Сторк с сотрудниками эту трудность преодолели, но в 1918 году ученые скорее всего даже не подозревали о существовании такой проблемы.
