Джей Берресон - Пуговицы Наполеона. Семнадцать молекул, которые изменили мир
Интересно, что носители гена серповидно-клеточной анемии в виде “компенсации” получили от природы определенную степень защищенности от малярии. В ходе эволюции ген серповидно-клеточной анемии стал преимуществом для людей, живущих в областях распространения малярии. Тот, кто унаследовал ген серповидно-клеточной анемии от обоих родителей, умирал в раннем возрасте. Тот, кто такого гена не унаследовал ни от одного из родителей, с большой вероятностью погибал от малярии, причем также в детском возрасте. Однако тот, кто получал этот ген в наследство лишь от одного из родителей, был защищен от малярии и не был болен серповидно-клеточной анемией, так что мог дожить до репродуктивного возраста. Поэтому носительство гена серповидно-клеточной анемии не только сохранялось в популяции, но его частота увеличивалась. В тех местах, где малярии не было, этот наследственный признак не давал преимущества и исчезал. Тот факт, что американские индейцы не имеют аномального гемоглобина, доказывает, что до Колумба малярии на американском континенте не было.
Красный цвет эритроцитов объясняется наличием в них молекул гемоглобина, функция которого заключается в переносе кислорода к органам и тканям. За появление такого опасного заболевания, каким является серповидно-клеточная анемия, отвечает совсем незначительное изменение в структуре гемоглобина. Гемоглобин — это белок. Как и белок шелка, он представляет собой последовательность аминокислотных звеньев. Однако в отличие от белка шелка, состоящего из тысяч звеньев, гемоглобин состоит из двух наборов попарно идентичных последовательностей строго определенного размера (так называемые α— и β-цепи). Эти четыре последовательности свернуты соответствующим образом вокруг четырех железосодержащих небелковых структур, ответственных за связывание кислорода. У людей с серповидно-клеточной анемией имеет место единственная аминокислотная замена в β-цепях гемоглобина: в норме в шестой позиции в β-цепи стоит глутаминовая кислота, а у больных серповидно-клеточной анемией — аминокислота валин.
Различие между боковыми цепями валина и глутаминовой кислоты (обведены)
Бета-цепи гемоглобина состоят из 146 аминокислот, α-цепи — из 141 аминокислоты. Таким образом, у больного человека происходит замена всего одной аминокислоты из 287, то есть различие составляет лишь одну треть процента всего аминокислотного состава. И при этом происходят серьезные изменения. Если же мы учтем, что замена касается только боковых групп аминокислот, доля измененной последовательности белка окажется еще меньше — около десятой доли процента.
Однако именно такое, казалось бы, незначительное изменение структуры белка объясняет симптомы серповидноклеточной анемии. В боковой группе глутаминовой кислоты имеется кислотная группа COOH, которой нет в боковой группе валина. Без этой COOH-группы на шестом аминокислотном остатке в β-цепи деоксигенированный гемоглобин оказывается гораздо менее растворимым. Внутри эритроцитов он выпадает в осадок, что и приводит к изменению формы и эластичности этих клеток. Растворимость оксигенированного гемоглобина изменяется мало, таким образом, образование серповидных клеток сильнее происходит там, где больше деоксигенированного гемоглобина.
Когда серповидные клетки закупоривают капилляры, окружающие ткани начинают испытывать недостаток кислорода. В результате оксигенированный гемоглобин превращается в деоксигенированную форму и образование серповидных эритроцитов усиливается. Получается замкнутый круг, который приводит к кризу. Вот почему у носителей всего одной копии гена серповидно-клеточной анемии также могут происходить кризы: хотя в обычном состоянии в их крови содержится не более 1 % серповидных эритроцитов, половина молекул гемоглобина может переходить в аномальную форму. Такое может случиться в условиях низкого содержания кислорода при разгерметизации самолета или при активной физической нагрузке высоко в горах. В таких условиях в эритроцитах носителей гена серповидно-клеточной анемии начинается осаждение деоксигенированного гемоглобина.
На сегодняшний день у человека обнаружено не менее ста пятидесяти вариантов гемоглобина с разной химической структурой. Некоторые из них несовместимы с жизнью или вызывают серьезные заболевания, но большинство, по-видимому, не влияют на здоровье. Частичную защиту от малярии имеют также обладатели гемоглобина, вызывающего другие формы анемии, например, α-талассемию, распространенную среди жителей Юго-Восточной Азии, или β-талассемию, чаще встречающуюся у жителей Средиземноморья (в основном у итальянцев и греков), а также у жителей Ближнего и Среднего Востока, Индии и некоторых стран Африки. Вероятно, пять человек из тысячи имеют те или иные вариации структуры гемоглобина, но большинство из этих людей никогда об этом не узнают.
В возникновении серповидно-клеточной анемии играет роль не только различие в структуре боковых групп глутаминовой кислоты и валина, но и то место в аминокислотной последовательности β-цепи, где происходит эта замена. Мы не знаем, будет ли замена глутаминовой кислоты на валин играть такую же роль, если произойдет в другом участке цепи. Кроме того, нам до конца неизвестно, почему такая замена обеспечивает защиту от малярии. Понятно только, что наличие валина в шестом положении β-цепи гемоглобина каким-то образом мешает жизненному циклу плазмодия.
Три молекулы, помогающие человеку в борьбе с малярией, не имеют между собой ничего общего, но каждая из них по-своему оказала влияние на ход истории. Алкалоиды из коры хинного дерева служили людям на протяжении долгого времени, но принесли мало материальной пользы исконным жителям восточных склонов Анд, где изначально произрастало хинное дерево. Прибыль от производства и продажи хинина получили чужаки, которые использовали этот уникальный продукт малоразвитых стран в своих интересах. Противомалярийные свойства хинина позволили европейцам превратить многие страны в свои колонии. Хинин, как и многие другие природные молекулы, послужил в качестве молекулярной модели для тех ученых, которые пытались воспроизвести или усилить его действие путем внесения изменений в исходную структуру.
Расширение Британской империи и других европейских колониальных держав в XIX веке было связано с молекулой хинина, но полное уничтожение малярии в Европе и Северной Америке в XX веке стало возможным только благодаря инсектицидным свойствам ДДТ. Это искусственное органическое вещество, не имеющее аналогов в природе. Создание таких веществ всегда сопряжено с определенным риском, поскольку мы не можем заранее предвидеть все возможные плюсы и минусы, связанные с их применением. Да и кто из нас способен отказаться от многочисленных новых материалов, которые так сильно изменили нашу жизнь: от антибиотиков и антисептиков, пластмасс и полимеров, тканей и ароматизаторов, анестетиков и вкусовых добавок, красителей и хладагентов?
Небольшое изменение структуры гемоглобина, являющееся причиной серповидно-клеточной анемии, отразилось на жизни населения трех континентов. Нечувствительность к малярии стала одним из ключевых факторов, способствовавших использованию труда африканских рабов в XVII веке. Подавляющее большинство рабов, попадавших в Новый Свет, происходило из малярийных районов Африки, где ген серповидно-клеточной анемии встречается наиболее часто. Рабовладельцы и работорговцы быстро оценили эволюционное преимущество замены глутаминовой кислоты на валин в шестой позиции β-цепи гемоглобина. Ясное дело, они не имели ни малейшего представления о химической причине нечувствительности рабов к малярии. Зато они очень быстро поняли, что большинство невольников способны переносить лихорадку тропического климата, благоприятного для выращивания хлопка и сахарного тростника, тогда как американские аборигены, собранные из разных частей американского континента, неминуемо заболевали. Так одна аминокислотная замена приговорила к рабству многие поколения африканцев.
Если бы африканские рабы и их потомки болели малярией, рабство в Новом Свете не расцвело бы пышным цветом. Прибыль, полученная на сахарных плантациях Нового Света, не способствовала бы экономическому подъему Европы. Таких плантаций вообще могло не быть. Хлопок не стал бы основной сельскохозяйственной культурой юга Соединенных Штатов, Промышленная революция в Великобритании могла задержаться или пойти в другом направлении, и Гражданской войны в США могло не случиться. Если бы не это крохотное изменение в структуре гемоглобина, ход событий второй половины последнего тысячелетия, возможно, был бы совсем иным.
Три разные молекулы — хинин, ДДТ и гемоглобин — связаны между собой через одну из самых страшных болезней. Кроме того, они являются типичными представителями тех групп молекул, о которых мы говорили в книге. Хинин — природное вещество растительного происхождения, которое оказало серьезное влияние на развитие цивилизации. Гемоглобин — тоже природная молекула, только животного происхождения. Кроме того, гемоглобин относится к полимерным молекулам, а полимеры, как мы видели, ответственны за важнейшие перемены в жизни человека. А на примере ДДТ хорошо видна дилемма, часто возникающая при использовании неприродных синтетических соединений. Трудно сказать, лучше или хуже был бы мир без синтетических веществ, которые появились на свет благодаря гению создавших их ученых.
