Колин Кэмпбелл - Полезная еда
Это крупные белковые молекулы, присутствующие во всех наших клетках и путем серии реакций превращающие одно (скажем, молекулу сахара), именуемое субстратом, в другое (например, связанное с глюкозой вещество, из которого организм синтезирует жиры) — продукт, или метаболит. Представьте себе ферменты как большие автоматизированные фабрики: с одной стороны огромного здания вы подаете бревно (субстрат), а на выходе получаете красивую салатницу (продукт). Конечно, можно сделать ее вручную, но на это уйдет намного больше сил и времени; фабрика сильно повышает эффективность. Ферменты делают то же внутри клетки, быстро превращая субстраты в продукты и потребляя при этом очень мало энергии. Реакции, которые они вызывают (биологи используют слово «катализируют»), редко или вовсе не происходят без помощи ферментов. Если это случается, скорость реакции составляет крохотную долю возможной при участии фермента, а затраты энергии намного выше.
Относительные размеры ферментов очень велики. Их молекулы могут быть в 10–20 тыс. раз больше молекул субстрата, который они обрабатывают. И правда похоже на фабрику и полено. На рис. 7.4 показан субстрат А, превращающийся в продукт Б. Однако большинство реакций не происходит изолированно: они сопряжены с последующими, где Б (теперь уже субстрат) превращается в В (новый продукт). Фермент 1 превращает А в Б, а фермент 2 — Б в В.
Рис. 7.4. Простая ферментативная реакция
Ферменты могут работать с разной силой в зависимости от запасов (количества субстрата) и потребностей (количества имеющегося в клетке продукта). Как конвейер, который движется быстрее или медленнее в зависимости от поставки сырья и спроса на готовую продукцию, ферменты меняют скорость превращения субстратов (на профессиональном языке — «активность»). Они могут катализировать даже обратные реакции, превращая продукт в субстрат. В общем, от ферментов зависит, произойдет ли реакция, а если да, то как быстро и в каком направлении.
Исходная форма ферментов напоминает цепочку аминокислот, расположенных в последовательности, которая закодирована в ДНК. Но, поскольку аминокислоты имеют химическое и физическое сродство, цепочка складывается и образует трехмерную форму, как очень длинная нить намагниченных бусин (рис. 7.5).
Рис. 7.5. Компьютерная модель фермента цАДФ-рибозы-гидролазы (CD38)
Один из способов корректировки ферментативной активности — изменение формы фермента. Это имеет серьезные последствия, потому что меняет его химические и физические свойства, а также способность модифицировать скорость реакции. Многие ученые-энзимологи поэтизируют быстроту, с которой ферменты меняют конфигурацию для выполнения своих задач. Вот показательная статья из New World Encyclopedia (http://www.newworldencyclopedia.org):
Чтобы фермент был функционален, он должен принять трехмерную форму. Как происходит этот сложный процесс, остается загадкой. Небольшая цепочка из 150 аминокислот образует фермент, имеющий невероятное число возможных конфигураций: если проверять по 1012 разных конфигураций в секунду, потребуется 1026 лет, чтобы найти верную... Но денатурировавший фермент может правильно сложиться за долю секунды, а затем участвовать в химических реакциях… [Это] показывает ошеломляющую сложность и гармонию Вселенной20.
Пытаясь описать неописуемое, автор приводит пример сравнительно небольшой (для фермента) гипотетической молекулы. Скорость складывания фермента из линейной цепочки в готовую к работе сферу феноменальна. Не менее потрясает химическое разнообразие субстратов, которые может метаболизировать один активный фермент. И так же впечатляет огромное число факторов, способных модифицировать структуру ферментов, их число и активность.
Все это показывает глубокую связь между метаболизмом питательных веществ и миром ферментов. Катализируемые ими реакции, бесконечные числом и бесконечно переплетенные, контролируются нутриентами и связанными соединениями, число которых тоже бесконечно. Питательные вещества контролируют ферменты, и последние также действуют на питательные вещества, образуя нескончаемые продукты, которые затем своевременно используются для правильной работы организма.
Парадокс ОСФ
И мы наконец возвращаемся к ОСФ и его роли в образовании рака.
Здесь я вынужден подытожить, сократить и упростить наши исследования и открытия: тема слишком обширна и специфична, чтобы объяснить ее в одной главе. Моя цель — не сделать вас экспертом по ОСФ. Рассказывая о своем более чем пятидесятилетнем научном приключении с этим ферментом, я надеюсь, что вы лучше поймете, как животный белок влияет на образование рака, и глубже осознаете, что сложность ОСФ красноречиво подтверждает холистическое, а не редукционистское видение питания и здоровья.
ОСФ — исключительно сложный фермент, метаболизирующий многие субстраты, одни из которых обычно присутствуют в организме, а с другими он сталкивается впервые. ОСФ расположен в основном (но не только) в печени и метаболизирует стероидные гормоны (например, половые — эстрогены, андрогены и стрессовые), жирные кислоты (например, прекурсоры веществ, поддерживающих иммунную и нервную системы) и холестерин (вызывающий сердечно-сосудистые заболевания и являющийся частью клеточных мембран), а также другие соединения, образуя вещества, более близкие к тем, которые использует наш организм. ОСФ также обезвреживает инородные химические вещества, благодаря чему они легче выводятся из организма с мочой.
В начале моей научной карьеры меня учили, что афлатоксин (как и другие канцерогены) преобразуется ОСФ в менее токсичный метаболит, который выводится с мочой и калом. Это происходит следующим образом (рис. 7.6).
Рис. 7.6. Предполагаемая модель преобразования афлатоксина ОСФ
Однако модель явно упрощена. Во-первых, упомянутые индийские исследователи, опубликовавшие в 1968 году свои изыскания о высокобелковой (20% белка) диете, усиливающей афлатоксин-индуцированные опухоли у крыс21, показали, что та же диета уменьшает вред афлатоксина, если давать его в очень высоких дозах22. Это был парадокс, который традиционная модель метаболизма афлатоксина объяснить не могла.
Подозревая, что ключ к решению — ОСФ, мы с коллегами установили, что высокобелковая диета повышает активность данного фермента у крыс23. Это значило, что чем больше белка ели крысы, тем быстрее происходило обезвреживание афлатоксина (точнее, его исходного субстрата — AFB1). Это открытие имело смысл, но не согласовывалось с наблюдением индийских ученых24, что высокобелковая диета повышает заболеваемость раком.
Один из рассматриваемых нами вариантов — ОСФ может образовывать два вида метаболитов: один — менее токсичный, чем афлатоксин, и безопасно выводимый из организма, другой — более токсичный и ведущий к раку. Но почему фермент действует так противоречиво? На первый взгляд странно, но вполне возможно. Задолго до этого и до открытия ОСФ ученые полагали, что многие химические канцерогены вызывают рак только после «активации» ферментами, и то, что вещества вроде афлатоксина дают более токсичный метаболит, звучало вполне правдоподобно.
Другой ключ к загадке был найден в начале 1970-х, когда профессора Висконсинского университета, видные онкологи Джим и Бетти Миллер вместе с коллегой Колином Гарнером, получили интересные данные: образование ОСФ нетоксичного метаболита афлатоксина проходит с образованием исключительно реактивного канцерогенного промежуточного продукта25. Иными словами, из афлатоксина ОСФ вырабатывает два метаболита: один обезвреживается и выводится из организма, а другой активируется и вызывает рак. Это как если подать на фабрику полено и получить на долю секунды полицейскую дубинку, которая позже примет форму салатницы.
Этот промежуточный метаболит известен как эпоксид. Считается, что он существует всего несколько миллисекунд, но этого, к сожалению, достаточно, чтобы он успел связаться с клеточным ДНК и привести к мутации, способной вызвать каскад событий, ведущих к раку.
Обновленная схема реакций, на которой показан промежуточный эпоксид, показана на рис. 7.7.
Рис. 7.7. Преобразование афлатоксина ОСФ. Показан промежуточный продукт
Это открытие помогло нам понять, почему высокое содержание белка в диете увеличивает заболеваемость раком, но снижает токсичность афлатоксина. Увеличивая активность ОСФ, высокобелковая диета повышает выработку как промежуточного, канцерогенного, так и окончательного, менее токсичного метаболита.
Мы получили еще один ключевой результат, который помог объяснить парадокс. Оказалось, что афлатоксин токсичен сам по себе, без активации. Он блокирует клеточное дыхание, вызывая смерть клетки26. Высокобелковая диета повышает активность ОСФ, который, в свою очередь, обезвреживает афлатоксин, вызывающий клеточную смерть — что вне контекста выглядит положительным эффектом. Но одновременно повышается и продукция эпоксида, который может вызывать рак, — эффект очевидно отрицательный.
