Максим Франк-Каменецкий - Самая главная молекула. От структуры ДНК к биомедицине XXI века
Итак, исследование природы рака прочно перешло на молекулярный уровень. Мы понимаем гораздо лучше, чем раньше, что требуется сделать, чтобы победить эту страшную болезнь. Необходимо либо убить все раковые клетки, либо заставить раковую клетку прекратить экспрессию онкогена, что и делает ее раковой. Исследователи пошли обоими путями.
Команда «Умри!»
Одно из самых острых психических заболеваний, суицидальный синдром, состоит в упорном и практически неудержимом стремлении пациента убить самого себя. К сожалению, как правило, несмотря на все усилия родственников и друзей, предотвратить фатальный исход не удается. Что-то чудовищно неправильное происходит в мозгу больного, в результате чего естественный инстинкт самосохранения уступает место противоестественному стремлению к саморазрушению. Ни в коем случае не следует путать суицидальный синдром с распространившимся в последние годы по всему миру феноменом террористов-смертников. Цель террориста – убить как можно больше других («врагов», иноверцев). Он так одержим этой идеей, что даже готов пожертвовать собой. С медицинской точки зрения террорист-смертник нормален. Другое дело – больной, страдающий суицидальным синдромом. Он действует так, будто запрограммирован убить себя.
Безусловно, в отношении индивидуума суицидальный синдром представляет собой ненормальное явление. Ну а в отношении популяции, общества в целом? Вот было бы славно, если бы Гитлер и Сталин страдали суицидальным синдромом и покончили с собой вместо того, чтобы уменьшить население планеты на миллионы и миллионы достойных лучшей участи человеческих существ. Не вызывает сомнений, что наш мир был бы куда более безопасным местом, если бы некоторые индивидуумы никогда бы не родились, а если все же родились, то наложили бы на себя руки в ранней молодости. Чего далеко ходить за примерами? Взять хотя бы бен Ладена.
В живой природе часто встречается генетически запрограммированное полное или частичное саморазрушение. Чтобы передать эстафету жизни следующему поколению, лосось, повинуясь своей генетической программе, покидает просторы океана, поднимается вверх к самым истокам мелких рек и ручьев, преодолевая на своем пути чудовищные препятствия. На всем протяжении этой дороги смерти рыба ничего не ест, используя исключительно ресурсы, нагуленные в океане. Достигнув места нереста совершенно истощенной, рыба освобождается от икры или спермы, после чего умирает от голода. Поведение лососевых – яркий пример того, как организмы бывают генетически запрограммированы на полное самопожертвование ради продолжения рода.
Каждую осень мы являемся свидетелями массового «временного самоубийства», когда лиственные деревья сбрасывают листву, опять же строго подчиняясь генетической программе. В дополнение ко всему этому в ДНК эукариот была обнаружена программа, которая, будучи включена, запускает цепь событий, ведущих к гибели клетки. Такое запрограммированное саморазрушение клетки получило название апоптоза, что по-гречески означает «отпадание».
Выявление апоптоза и его роли в биологии и медицине принадлежит к числу наиболее значительных прорывов в области молекулярной и клеточной биологии самого конца ХХ века. Удивительно, что такое фундаментальное и широко распространенное явление так долго оставалось в тени. Но когда, в основном благодаря работам Роберта Горвица из Массачусетского технологического института, важность апоптоза была осознана, явление оказалось в центре внимания исследователей и врачей. (Сам Горвиц был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2002 год.) Несомненно, апоптоз заслуживает такого всеобщего внимания. Ведь если клетки оборудованы всем необходимым, чтобы совершать самоубийство, и только ждут специального сигнала, все, что нам нужно научиться делать, – это посылать такой сигнал вредным клеткам, от которых мы хотели бы избавиться. Разумеется, прежде всего речь идет о раковых клетках.
Выяснилось, что один из таких сигнальных белков, посылающих команду «Умри!» раковым клеткам, был давно известен: это так называемый фактор некроза опухоли (ФНО). Подобно другим сигнальным белкам, ФНО связывается со специальными рецепторами на поверхности клеток, и это связывание дает начало длинной эстафете событий, ведущей непосредственно к ДНК. В результате происходит включение специальных генов системы апоптоза, в том числе наработка протеаз и нуклеаз, которые разрушают клеточные белки и нуклеиновые кислоты. Клетка распадается на куски, и эти куски пожираются специальными клетками, макрофагами, которые в нашем теле играют роль мусорщиков. В результате от клетки, получившей команду «Умри!», не остается и следа.
«Потрясающе! – наверное, думает читатель. – Вот оно, наконец-то, настоящее средство от рака. ФНО специфичен к раковым клеткам, так что нормальные клетки не воспримут команду "Умри!"». Несомненно, ФНО – очень перспективное средство борьбы с раком. Но вскоре после того, как ФНО был открыт лет 40 назад, выяснилось, что он не убивает большинство раковых клеток. Нормальная функция ФНО, по-видимому, состоит в устранении зародышевых опухолей, состоящих всего из нескольких раковых клеток. В то же время организм должен защитить себя от пусть очень редких случаев, когда команда «Умри!» воспринимается нормальной клеткой. Поэтому, как в последствии выяснилось, наряду с включением процесса апоптоза ФНО индуцирует выработку белка, ядерного фактора каппа Б (ЯФ-κБ), который включает гены, препятствующие клеточной смерти.
ЯФ-κБ – это одно из нескольких «лекарств», вылечивающих клетки от суицидального синдрома. В лаборатории Балтимора в МТИ провели следующие опыты. Был приготовлен эмбрион мыши, у которого путем специальной процедуры (известной как генный нокаут) был удален ген ЯФ-κБ. Это привело к такому массовому самоубийству клеток печени, что эмбрион умер, так и не родившись.
Так возникла еще одна идея борьбы с раком. Можно попытаться найти лекарства-ингибиторы ЯФ-κБ, в результате чего раковые клетки станут гораздо охотнее подчиняться команде «Умри!» со стороны ФНО. Но ингибиторы ЯФ-κБ могут оказаться даже еще более полезными. Апоптоз можно вызвать далеко не только с помощью ФНО. Если клетка (особенно клеточная ДНК) существенно повреждена, она может вступить на путь самоуничтожения, т. е. апоптоза. Однако ЯФ-κБ обычно мешает клетке пойти по этому пути. Если вывести из строя ЯФ-κБ, опухолевые клетки, поврежденные в результате радио – и химиотерапии, сами закончат свое существование посредством апоптоза.
Решаться на самоубийство в случае сильного повреждения ДНК помогает клетке белок со скромным названием п53, который сейчас привлекает к себе огромное внимание. Этот белок следит за повреждением ДНК при многочисленных клеточных делениях в ходе развития многоклеточного организма. Читатель уже знает, что повреждение ДНК, т. е. соматические мутации и другие перестройки в ДНК, являются главной причиной рака. Функция п53 состоит в том, что, если белок обнаруживает, что ДНК в клетке существенно повреждена, п53 дана власть приговорить клетку к смерти, т. е. запустить процесс апоптоза. Если п53 выведен из строя вследствие мутации или как-то еще, повреждение ДНК не отслеживается, и в результате могут возникнуть разные формы рака. Исследователи пришли к заключению, что инактивация п53 является главной причиной рака в подавляющем большинстве случаев. Например, был проанализирован образец мочи известного американского политика 1960-х годов Хьюберта Хамфри, сохранившийся с 1967 года. Оказалось, что клетки в моче Хамфри содержали мутантный белок п53. Хамфри умер от рака мочевого пузыря в 1976 году. В 60 % случаев рака п53 оказался неактивным. Неудивительно, что огромные усилия исследователей сейчас направлены на то, чтобы научиться поддерживать п53 в активном состоянии.
Таким образом, еще до наступления эры секвенирования человеческих геномов стало ясно, что возникновение раковой опухоли сопровождается интенсивным мутационным процессом. После того, как в течение первого десятилетия XXI века научились достаточно дешево секвенировать ДНК из отдельных клеток, факт существенного генетического отличия раковых клеток от нормальных получил полное подтверждение. Со всей остротой встал вопрос: почему же в таком случае наша иммунная система не расправляется с раковыми клетками? Ведь мутировавшие белки на поверхности раковых клеток должны узнаваться рецепторами Т-клеток как чужие, и Т-киллеры должны такие клетки атаковать.
Оказалось, что рак сам использует явление апоптоза в свою пользу: при некоторых особенно зловредных формах рака, таких как меланома, раковые клетки посылают Т-киллерам сигнал «Убей себя!». Как мы уже отмечали ранее в главе 6 и в этой главе, Т-киллеры – это клетки иммунной системы, призванные распознавать и убивать раковые клетки на ранней стадии, пока их еще мало. Получается, что преступники, используя частоты радиосвязи полиции, посылают полицейским команду убить самих себя, и те, подчиняясь команде, совершают самоубийство. Казалось бы, такое можно увидеть только в дурном голливудском боевике, но буквально это происходит в случае меланомы. Основная служба безопасности нашего организма, Т-киллеры, совершают самоубийство, подчиняясь гнусной команде безжалостных убийц – клеток меланомы. Это поразительное открытие швейцарских исследователей объясняет, почему наша иммунная система оказывается беспомощной перед лицом наиболее ужасных форм рака.
