Максим Франк-Каменецкий - Самая главная молекула. От структуры ДНК к биомедицине XXI века
Рак стоит среди других болезней особняком – потому, что раковая клетка – это своя же клетка, но ведет она себя как чужая. Это, если угодно, «пятая колонна» в организме. До поры до времени такая клетка ничем не отличается от других. Она строго подчиняется правилам общежития, принятым в многоклеточном сообществе. Согласно главному из этих правил во взрослом организме деление клеток происходит строго контролируемо, в разных тканях по-разному, а в некоторых (например, в нервных тканях) строго запрещено. Иначе нельзя, ведь если бы каждая клетка делилась как ей вздумается, то организм быстро превратился бы в бесформенный сгусток клеток.
В какой-то момент такая «послушная» дифференцированная клетка перестает подчиняться правилам и начинает безудержно делиться, т. е. превращается в раковую. Причем это свойство передается всему ее потомству. Отсюда и метастазы – множественные очаги болезни, возникающие в результате деления раковых клеток, разнесенных кровотоком от исходной опухоли. И все это – результат какого-то перерождения, наступившего в одной-единственной клетке.
Откуда же берутся клетки-предательницы? Так как их плохое поведение передается по наследству, то первое, что приходит в голову, – предположить, что имеет место какое-то изменение в ДНК данной клетки, которое превращает нормальную клетку в «сумасшедшую». Впрочем, это предположение, которое не вызывало бы никаких возражений применительно к бактериям (вспомним опыты Эвери, о которых рассказывалось в главе 1), в отношении клеток высших далеко не столь очевидно.
Мы знаем, что клетки многоклеточного организма обладают способностью резко менять программу своего поведения и без изменения в ДНК. Так из одной-единственной оплодотворенной яйцеклетки возникает целый организм, построенный из клеток, весьма отличающихся друг от друга по свойствам и функциям (скажем, клетки печени и кости). Но во всех (точнее, почти во всех) этих клетках содержится вся исходная генетическая информация.
В большинстве случаев дифференцировка клеток связана с изменением активности генов – при неизменности самих генов и вообще последовательности ДНК. Просто в одних клетках многоклеточного организма работают одни гены, а в других – другие.
У приверженцев весьма стройной теории, согласно которой рак – это просто дедифференцировка клетки, происходящая по каким-то внутренним причинам, есть свои трудности. Главная трудность выявилась еще в начале XX века в опытах на животных.
Эти опыты показали, что рак можно вызывать извне, в частности, заражая животных вирусом. Вирусы, способные вызывать рак у животных, были названы онкогенными. Их в настоящее время известно множество.
Одной из самых плодотворных идей, выдвигавшихся за всю долгую историю изучения рака, была вирусогенетическая теория, предложенная в 1940-х годах замечательным российским ученым Львом Александровичем Зильбером (1894–1966). На современном языке эту теорию можно сформулировать так. Попадая в здоровую клетку, ДНК онкогенного вируса встраивается в ДНК клетки и изменяет ее генетические свойства, из-за чего клетка начинает безудержно делиться. Встроенная вирусная ДНК удваивается вместе с ДНК клетки и передается следующим поколениям.
Вирусная теория с большим трудом пробивала себе дорогу. Конечно, то, что некоторые опухоли, наблюдаемые у животных, вызываются вирусами, никто не отрицал. Но относительно общности этой концепции и ее применимости к опухолям человека имелись серьезные сомнения. Ведь хорошо известно, что рак можно вызвать самыми разнообразными воздействиями – физическими и химическими. Известно огромное разнообразие веществ, называемых канцерогенами, которые резко повышают вероятность образования раковой опухоли. При чем же здесь вирусы?
Но наиболее сильный удар по вирусной теории был нанесен, когда выяснилось, что у многих онкогенных вирусов генетическим материалом служит не ДНК, а РНК. РНК не может встраиваться в ДНК. Что же в таком случае встраивать вирусу? То, что по РНК может синтезироваться ДНК, необходимая для встраивания, тогда не было известно и считалось просто невозможным. Получалось, что изменения, приводящие к раку, могут не затрагивать ДНК, а значит, вирусогенетическая теория оказывалась несостоятельной.
Все же некоторые биологи никак не хотели расставаться с идеей Зильбера. Она импонировала своей простотой и конкретностью, да и эксперимент упорно показывал – онкогенные вирусы могут вызывать рак. И хотя это явно противоречило представлениям молекулярной биологии того времени, все же продолжались поиски причин, которые позволяли бы РНКовым вирусам передавать свою генетическую информацию клетке. Особенно упорным был Говард Темин. И его настойчивость была вознаграждена. В 1970 году он, а также Дэвид Балтимор обнаружили в РНКовых онкогенных вирусах фермент, названный ревертазой, который синтезирует ДНК по вирусной РНК, как только вирус попадает в клетку. Эта «вирусная» ДНК встраивается в ДНК клетки, что и вызывает злокачественные перерождения.
Это открытие, которое, как уже говорилось в главе 4, было знаменательной вехой в истории молекулярной биологии, стало триумфом вирусогенетической теории рака. Казалось несомненным, что вирусная природа рака доказана. Действие канцерогенов и многие неясности вирусной теории отступили на второй план. Главное – выделить вирусы, отвечающие разным видам рака, и научиться бороться с ними.
Но время шло, а реальные успехи не приходили. Прежде всего никак не удавалось обнаружить вирусы рака человека. Вообще-то, значительному отставанию исследований в области рака человека по сравнению с раковыми заболеваниями животных не приходится удивляться. Конечно, можно попытаться выделить вирус из удаленной опухоли, из крови больного лейкемией. Но как проверить, что это действительно вирус рака? Нельзя же заражать здорового человека! Правда, эту трудность, хотя и отчасти, удалось преодолеть. Уже довольно давно биологи научились культивировать клетки человека и других животных in vitro, вне живого организма. Растить такие клетки несравненно труднее, чем бактериальные или дрожжевые. Но зато это позволяет ставить эксперименты, невозможные в иных условиях.
Обычные, дифференцированные клетки и в пробирке ведут себя цивилизованно, подчиняясь тем правилам, к которым приучены в многоклеточном организме. Они, например, образуют на дне стеклянного сосуда с плоским дном лишь один слой, после чего их рост прекращается. Совсем иначе ведут себя раковые клетки. Делясь, они начинают вылезать из монослоя, образуя хорошо видимый под микроскопом очаг, уплотнение. Так что раковое перерождение клеток вполне успешно изучают in vitro, вне организма.
В конце концов Роберту Галло из Национального института исследования рака (США) удалось добиться успеха. Он выделил онкогенный вирус, вызывающий одну из форм лейкемии у человека. Кстати, когда впоследствии был выделен ВИЧ, вирус СПИДа, оказалось, что эти два вируса – близкие родственники. И все же вирусную природу имеют весьма редкие формы рака человека. Абсолютное большинство случаев заболевания раком никак не связано с вирусами.
Да и с изучением рака животных, где выделенных и изученных онковирусов хоть отбавляй, тоже не все обстояло благополучно. Оказалось, что в большинстве случаев ДНК вируса уже встроена в ДНК животного от рождения, заранее. Тогда почему же все животные с детства не болеют раком? Получалось, что, кроме присутствия вирусной ДНК в клетке, для возникновения рака нужно еще что-то, еще какая-то команда. Может быть, сигналом к включению в работу вирусной ДНК и служит канцероген?
Но тогда получается, что канцероген и есть главная причина. Ведь если вирусная ДНК уже всегда заранее есть в клетке, то зачем вообще говорить о вирусе? Просто так устроена ДНК у данного животного, а рак возникает под действием канцерогена. Может быть, канцероген действует на встроенную ДНК вируса, может быть, на другие участки ДНК. А может быть, он вообще действует не на ДНК, а на какой-то неведомый пока сигнал дифференцировки, после чего клетка «забывает» правила поведения?
Да, не прошло и десяти лет со времени торжества вирусной теории рака, как все опять сползло к старым вопросам и к старым аргументам. Получалось, что от проклятой проблемы дифференцировки никуда не уйти.
Правда, надежда все же оставалась. Что, если канцерогены все-таки действуют на ДНК (встроенную вирусную или на другие участки – не так важно), изменяя ее текст? Иными словами, что, если канцерогены – это на самом деле мутагены?
Проблема канцерогенов уже давно привлекает внимание науки, и вовсе не только в связи с теоретическими исследованиями природы рака. Каждое новое химическое соединение, с которым сталкивается человек, должно быть проверено на канцерогенность. История знает слишком много примеров того, как легкомысленное отношение к этой проверке приводило через много лет к гибели людей.
