Джереми Тейлор - Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией
В 1999 году исследователь Аллен Уилкокс, который первым обнаружил очень высокую долю ранних выкидышей при нормальной беременности, составляющую выше 30 процентов, опубликовал в журнале New England Journal of Medicine статью, в которой сообщил, что успешность имплантации зависит от количества дней, прошедших со дня овуляции. Он набрал довольно многочисленную группу пытающихся забеременеть женщин и убедил их заполнить свои холодильники образцами мочи, которые они должны были собирать каждый день до тех пор, пока не наступит успешная беременность. Его команда проанализировала пробы мочи и по повышенному содержанию лютеинизирующего гормона определила примерный день овуляции. Затем исследователи измерили уровни хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), который является одним из первых индикаторов имплантации. У большинства женщин имплантация произошла в узком окне продолжительностью всего шесть-семь дней после овуляции, хотя у некоторых это случилось намного позже, вплоть до одиннадцатого дня после овуляции. Уилкокс показал, что поздняя имплантация сопряжена с экспоненциальным ростом вероятности выкидыша. Бросенс объясняет это тем, что поздняя имплантация не попадает в критически важное окно восприимчивости, во время которого в стенке матки происходят изменения, готовящие ее к тому, чтобы инкапсулировать и тщательно изучить пытающегося имплантироваться эмбриона. Поздно имплантирующиеся эмбрионы пропускают эту ограниченную по времени проверку, поэтому материнский организм считает, что они ее не прошли, независимо от их подлинного качества, и избавляется от них. Таким образом, женщины, у которых произошло подобное нарушение в этом развившемся в ходе эволюции механизме контроля эмбрионального качества, сталкиваются с такой репродуктивной проблемой, как сверхфертильность вкупе с привычным невынашиванием беременности – все последствия которой в полной мере испытала на себе Прийя Тейлор.
Прийя вышла замуж в 2003 году и сразу же решила родить ребенка. Она забеременела уже в медовый месяц, но примерно на десятой неделе у нее начались периодические кровянистые выделения, которые продолжались до двадцатой недели. Прийя вспоминает: «Это было на двадцать второй неделе. Я проснулась оттого, что у меня сжимался желудок. Муж сказал: "Что-то не в порядке". Мне показалось, что я обмочилась в постель. Это отошли воды». В конце концов, она родила недоношенного ребенка на двадцать пятой неделе беременности. «На самом деле это очень печальная история. Александр кричал, когда родился. Они не предупредили, что заберут его от меня. За занавеской я даже не видела, что происходит. Его поместили в палату интенсивной терапии. Он был крошечным, весом всего один фунт (меньше 500 граммов), и не мог сам дышать. Он прожил два дня, а потом умер».
Не утратив присутствия духа, Прийя снова забеременела спустя два месяца после потери Александра, но на десятой неделе врачи не смогли услышать сердцебиение плода. Ей сделали операцию, известную как дилатация и кюретаж (выскабливание матки), чтобы удалить плод и плацентарную ткань. За этой неудачной беременностью последовало еще шесть, каждая из которых длилась от четырех до десяти недель. «Я видела, как трудно моему мужу провожать меня на очередную операцию по выскабливанию матки. И я видела, что все наши друзья уже обзавелись детьми. Это было поистине страшно. Я очень эмоциональный человек и легко расстраиваюсь по любому поводу, но тут я понимала, что мне нельзя сдаваться. Мне трудно смириться с тем, что есть вещи, над которыми я не властна».
Все попытки Прийи забеременеть естественным образом заканчивались неудачей. Поэтому спустя два месяца она прошла первый цикл ЭКО – первый из шести, пять из которых привели к краткосрочным беременностям. В промежутке между этими процедурами ей даже удалось забеременеть естественным путем, но эта беременность продолжалась всего семь недель. В этот момент она обратилась к Яну Бросенсу. Лабораторный анализ тканей ее пятого плода показал, что он имел серьезную хромосомную аномалию и у него не было шансов выжить. Прийя возлагала большие надежды на шестую искусственную беременность, но та превратилась в сплошной кошмар: отмененный из-за выкидыша отпуск на Карибах, неудачная операция, тяжелая инфекция матки, кровотечение и недельное пребывание в больнице. Ее муж Мэтт, человек со стоическим характером, в эту неделю не мог удержаться от слез и в конце концов сказал: «Все, хватит попыток. Ничто не заставит меня сделать это снова». Прийя тоже была совершенно сломлена, но в годовщину свадьбы два месяца спустя она попросила: «Пожалуйста, давай попробуем еще раз. Дай мне еще один шанс, и я обещаю, что у меня получится». Потребовался целый месяц, чтобы уговорить Мэтта.
Бросенс считает, что Прийя находится на крайнем конце спектра сверхфертильности и страдает дисфункцией матки, которая характеризуется удлиненным периодом восприимчивости, нарушением процесса децидуализации и отбора эмбрионов. Другими словами, у нее нарушен механизм контроля эмбрионального качества, что приводит к таким клиническим последствиям, как быстрое зачатие – и ранние выкидыши.
При следующем – и последнем – цикле ЭКО удалось получить удивительные двадцать яйцеклеток, четырнадцать из которых были оплодотворены. Ей ввели два шестидневных эмбриона и в скором времени позвонили и сказали, что ее тест на беременность дал положительный результат и все показатели были высокими, что свидетельствовало об успешной имплантации. Но через три дня их уровни начали падать. Даже когда шесть недель спустя врачи услышали сердцебиение плода, она не могла поверить в то, что плод выжил. Бросенс, который на этот раз наблюдал за ее беременностью, между шестой и двенадцатой неделями каждую неделю проводил сканирование, чтобы показать Прийе, что ее ребенок успешно растет. На самом деле она вынашивала два плода, один из которых погиб примерно на седьмой неделе, но девочка Майя продолжала упорно цепляться за жизнь. На шестнадцатой неделе Прийе ушили шейку матки, чтобы предотвратить выкидыш, но на восемнадцатой неделе у нее началось кровотечение. «Я снова проснулась среди ночи и обнаружила, что моя постель полна крови. Мы встали, и я спокойно сказала Мэтту: "Собери мою сумку. Я поеду в больницу. Видно, судьбой нам не предназначено иметь детей". Но когда они добрались до больницы, выяснилось, что у плода прослушивается сердцебиение. Обследовав ее на следующий день, Бросенс увидел рядом с плацентой довольно большой сгусток крови. На двадцать второй неделе ребенок почти перестал расти из-за значительной аномалии плаценты, которая была недостаточно хорошо подсоединена к материнской системе кровообращения в матке. Кроме того, плацента покрывала всю шейку матки, что делало естественные роды невозможными. Тем не менее беременность продолжалась, пока, наконец, на тридцать пятой неделе врачи не решили, что низкая скорость роста и плохое кровообращение в плаценте создают угрозу для жизни ребенка. В результате кесарева сечения родилась девочка Майя – здоровый ребенок весом почти два килограмма. Через пять дней пребывания в больнице врачи согласились выписать мать и ребенка домой. «Они спросили у меня, все ли готово у меня дома к принятию ребенка. У меня не было готово ничего! Не было даже ни одного подгузника! Они спросили, почему я не подготовилась, и я объяснила им, что после всего, что со мной было, я уже не надеялась вернуться домой с ребенком».
Клеточные и иммунные изменения в стенке матки, которые определяют успех или неудачу имплантации, представляют собой чрезвычайно сложный феномен, который в настоящее время вызывает пристальный интерес исследователей – и немалые разногласия в их среде. Значительная часть наших знаний об этих явлениях получена благодаря экспериментам на мышах, и не всегда известно, в какой степени их можно экстраполировать на людей. Тем не менее становится очевидным, что нарушение процесса децидуализации, затрагивающее нарушение дифференциации фибробластов стромы в децидуальные клетки, не только влияет на способность женского организма обеспечить надлежащую проверку и имплантацию эмбриона, но и создает предпосылки для дальнейших патологий беременности, таких как ранний выкидыш и преэклампсия.
Бросенс и его коллеги Мадхури Салкер, Шивон Квинби, Гейс Текленбург и другие постарались изучить процесс децидуализации в мельчайших подробностях. Оказалось, что важнейшую роль в нем играет один из представителей семейства провоспалительных цитокинов, известный как интерлейкин 33 (ИЛ-33). Как мы уже знаем, высокий уровень прогестерона запускает дифференциацию стромальных клеток в децидуальные. Когда клетки начинают дифференцироваться, они секретируют интерлейкин 33 и связывают его с рецепторной молекулой STL2, что позволяет им запустить в стенке матки выработку целого коктейля из хемокинов, цитокинов, С-реактивного белка и других воспалительных факторов. Это временное воспаление является необходимой прелюдией к имплантации, поскольку оно включает целый ряд генов, отвечающих за восприимчивость матки. Данное воспаление носит самоограничивающийся характер, поскольку, как только процесс децидуализации завершается, эти клетки активируют петлю обратной связи и начинают производить рецептор-ловушку для интерлейкина 33, который называется sST2. Такой маневр позволяет эффективно нейтрализовать интерлейкин 33 и прекратить воспалительную реакцию. Когда исследователи сравнили активность генов, кодирующих рецепторную молекулу STL2, в стромальных клеточных культурах, взятых у здоровых женщин и женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности, они обнаружили одну интересную вещь: первоначально уровень продуцирования STL2 повышался во всех случаях, но у здоровых женщин он снижался через два дня после начала децидуализации, тогда как у второй группы женщин он оставался высоким на протяжении восьми дней после запуска децидуализации, а уровень производства рецепторов-приманок sST2, наоборот, был значительно ниже. Хотя у этих женщин происходила имплантация эмбрионов, кумулятивные воспалительные эффекты, вызванные более продолжительной выработкой воспалительных цитокинов и STL2, создавали очень враждебную среду для эмбрионов, поскольку децидуальная ткань была повреждена и наполнена иммунными атакующими клетками.
