Джереми Тейлор - Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией
Также было установлено, что сперма разных мужчин значительно варьируется по содержанию в ней цитокинов, известных как трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β). Эти цитокины оказывают модулирующее действие на иммунную систему, т. е. они способны менять материнский иммунный ответ с враждебной воспалительной реакции на создание благоприятной толерантной среды, где преобладает популяция регуляторных Т-лимфоцитов. Однако такое хорошее «знание» материнской иммунной системой отцовских антигенов является палкой о двух концах, поскольку оно также помогает женскому организму отсортировывать эмбрионов по параметру качества и совместимости. Чтобы отличить «своих» от «чужих», иммунные клетки используют главный комплекс гистосовместимости (ГКГС). Главный комплекс гистосовместимости представляет собой группу расположенных на поверхности клеток белков (которые также называют человеческими лейкоцитарными антигенами), кодируемых 160 высоковариабельными генами. Каждый человек обладает уникальной сигнатурой ГКГС. Когда речь идет о трансплантации органов, близкое сродство (аффинность) ГКГС является ключевым фактором, предотвращающим отторжение (вот почему в качестве доноров предпочтительно использовать близких родственников). Однако в матке цель игры – различие. Установлено, что, если иммунные клетки матери распознают в сперматозоидах сигнатуру ГКГС, очень сходную с материнской, они отвергают эти клетки. Дело в том, что одна из функций белков ГКГС – активно презентовать чужеродные антигены на клеточных поверхностях. Значительное совпадение между материнским и отцовским ГКГС сужает круг антигенов, на которые может реагировать получившееся потомство – что имеет очевидные негативные последствия для его устойчивости к заболеваниям. Кроме того, близкое соответствие сигнатур ГКГС может свидетельствовать о наличии общих потенциально опасных рецессивных генов, которые у потомства могут перейти в гомозиготное состояние и стать активными – таким образом делая потомство подверженным генетическим болезням. Поэтому нет ничего удивительного в том, что, как показали некоторые исследования, близкое сродство ГКГС у женщины и ее партнера увеличивает вероятность самопроизвольного выкидыша.
Давайте представим, что же происходит в тот момент, когда яйцеклетка оплодотворяется, начинает делиться и пытается прикрепиться к стенке матки. Здесь противостояние женских и мужских генетических интересов приобретает поистине макиавеллиевский характер. Несколько лет назад исследователи обнаружили, что первые несколько циклов клеточного деления развивающегося эмбриона, или бластоцисты, полученной в результате ЭКО, подвержены высокой хромосомной нестабильности. Это считалось одним из главных сдерживающих факторов для успеха ЭКО, и было высказано предположение, что такая хромосомная нестабильность возникает вследствие предшествующей химический гиперстимуляции яичников, призванной способствовать развитию фолликулов и производству яйцеклеток. Таким образом, репродуктивная медицина кинулась искать новые методы, которые позволили бы ей создавать идеальных эмбрионов.
Но в 2009 году Йорис Вермес из Лёвенского католического университета решил разработать высокочувствительный скрининг-тест для выявления хромосомных аномалий у эмбрионов на ранних сроках беременности. Он взял вполне нормальные, зачатые естественным образом эмбрионы у молодых женщин в возрасте до тридцати пяти лет, в прошлом не страдавших бесплодием. К своему удивлению, он увидел в них ничуть не меньше «генетического хаоса». Изучив все клетки, или бластомеры, образующие 3–4-дневные эмбрионы, он обнаружил, что более 90 процентов человеческих эмбрионов несут в себе генетические аномалии. Примерно 50 процентов из них вообще не имели нормальных диплоидных клеток. Хромосомная нестабильность варьировалась от анеуплоидии, когда клетки содержат больше или меньше хромосом, чем должно быть в нормальном наборе, и однородительской дисомии, когда обе хромосомы в паре наследуются от одного родителя, а не по одной хромосоме от каждого родителя, до полной мешанины из хромосомных делеций, дупликаций, фрагментаций и амплификаций. Можно подумать, что при таком изобилии хромосомных дефектов эмбрион не может быть жизнеспособным. Однако, хотя совокупный процент гибели плода у женщин вследствие его неприкрепления к стенке матки, самопроизвольного или клинического выкидыша является чрезвычайно высоким и составляет порядка 70 процентов, этот показатель значительно ниже, чем доля генетически аномальных эмбрионов, составляющая 90 процентов. Таким образом, количество рожденных здоровых детей значительно превышает количество нормальных эмбрионов.
Здесь может быть несколько возможных объяснений. Некоторые генетически хаотичные эмбрионы могут быть в состоянии исправлять себя путем уничтожения аномальных бластомеров, оставляя только нормальные бластомеры, из которых затем образуется плод и плацента. Например, сообщалось, что один замороженный и оттаявший человеческий эмбрион содержал всего одну нормальную клетку, однако продолжил формироваться в совершенно здорового ребенка. Или же эмбрион может быть способен самостоятельно исправлять генетические ошибки. Однако возникает вопрос: если определенное количество таких хаотичных эмбрионов систематически выживает, почему они вообще проходят через период генетической нестабильности? Ян Бросенс, профессор в области репродуктивной медицины из Уорикского университета, и его коллега Ник Маклон из Саутгемптонского университета считают, что это преднамеренная стратегия, призванная сделать эмбрион более агрессивным. Единственный схожий пример таких высоких уровней генетической нестабильности мы можем увидеть в раковых опухолях, где это ведет к агрессивному поведению раковых клеток, в том числе к более высокой миграционной активности, инвазивности и склонности к метастазированию, в результате чего раковые клетки распространяются на другие органы. Исследователи предполагают, что эмбрионы на очень ранней стадии развития могут представлять собой репродуктивный эквивалент злокачественной опухоли. Тем не менее, несмотря на все эти объяснения, высокие уровни «генетического хаоса» в эмбрионах по-прежнему остаются настоящей медицинской загадкой, настоятельно требующей дальнейших исследований.
Одна часть клеток раннего эмбриона развивается в плод, а другая часть образует плаценту, причем люди имеют одну из самых инвазивных плацент в животном мире. Эта так называемая гемохориальная плацента глубоко внедряется в стенку матки и в конечном итоге так сильно меняет материнское кровообращение, что мать не может лишить плода питания, не уморив голодом саму себя. Плод – идеальный паразит. Как указывает Маклон, эмбрионы настолько агрессивные захватчики, что им даже не нужна матка. Недаром так распространены случаи внематочной беременности, когда эмбрионы имплантируются буквально где угодно, включая маточные трубы, шейку матки, яичники и даже брюшную полость. Большинство из них нежизнеспособны, однако они представляют опасность для матери, поскольку агрессивно внедряются хорионом (ворсинками) в стенки кровеносных сосудов и могут вызвать обширные кровотечения. Зафиксированы чудесные случаи, когда внематочная беременность заканчивалась рождением здоровых детей. Пожалуй, самый известный из них – это рождение Сейдж Далтон в 1999 году. Эмбрион смог нормально развиваться за пределами матки, поскольку его плацента закрепилась в брюшной полости матери на доброкачественной фиброзной опухоли, богато снабженной кровеносными сосудами. Пузырный занос – еще один пример агрессивного вторжения. В редких случаях сперматозоид оплодотворяет яйцеклетку, лишенную материнской ДНК. Присутствующий в сперматозоиде набор хромосом удваивается, формируя диплоидный набор из сорока шести хромосом, однако все эти хромосомы отцовские. В результате из оплодотворенной яйцеклетки в матке развивается большая, неупорядоченная клеточная масса – по сути представляющая собой плаценту без плода.
Благодаря относительно низким метаболическим затратам на производство спермы мужчины могут позволить себе продвигать свои генетические интересы, стимулируя имплантацию как можно большего количества эмбрионов независимо от их качества или жизнеспособности – азартная игра с малыми шансами на победу, но высоким призовым фондом. Один из примеров этого – троянский конь в виде генетически хаотичных эмбрионов. Теория конфликта между родителями и потомством утверждает, что в ответ женщины развили эффективные контрмеры, поскольку задача матери – не дать закрепиться некачественным эмбрионам, чтобы не тратить на них драгоценное время и силы, и выбрать из генетически аномальных эмбрионов те, которые все-таки имеют шансы нормально развиваться. В результате эволюции гемохориальной плаценты мать несет огромные метаболические затраты, сопряженные с развитием каждого эмбриона, поэтому она должна тщательно отбирать, на кого сделать ставку. Бросенс и его коллеги считают, что именно отбор эмбрионов и есть главная причина появления механизма менструаций и образования очень узкого окна в менструальном цикле, когда может произойти эффективная имплантация. Предыдущие теории пытались объяснить адаптивное значение менструации, предполагая, что она развилась как способ защиты женского репродуктивного тракта от присутствующих в сперме патогенов или же что менструация является менее дорогостоящий с метаболической точки зрения, чем постоянное поддержание толстой стенки матки. Однако Бросенс и его коллеги утверждают, что менструация идет рука об руку с процессом, называемым спонтанной децидуализацией, который позволяет женщинам контролировать качество пытающихся закрепиться эмбрионов.
