Шон Кэрролл - Закон «джунглей»
В конце концов ученые Novartis опробовали на животных пероральную форму лекарства, но результаты вновь получились противоречивыми. Один токсиколог сказал Маттеру: «Если вы собираетесь колоть это человеку, то только через мой труп».
Однако Дракер не отступил. Прогноз у его пациентов был суровый – от четверти до половины всех больных умирали в течение года после постановки диагноза, а те терапевтические возможности, которыми он располагал, позволяли по крайней мере выиграть время. Дракер полагал, что любые проблемы с токсичностью решаемы, если тщательно наблюдать пациентов и контролировать дозировку. Он уговорил Маттера «не губить лекарство». Маттер продолжал убеждать руководство в необходимости препарата. Наконец Даниэль Васелла, новый исполнительный директор Novartis, санкционировал клинические испытания на людях. Исследование началось в июне 1998 г., спустя почти пять лет после того, как Дракер впервые опробовал препарат на клетках ХМЛ в лаборатории.
Дракер и два других врача стали давать малые дозы препарата небольшой группе пациентов с ХМЛ, постепенно увеличивая дозировку и отслеживая как ход болезни, так и потенциальные побочные эффекты. Основным индикатором полезности было бы снижение количества лейкоцитов: как правило, в микролитре крови должно быть 4000–10 000 лейкоцитов, а у пациентов с ХМЛ этот показатель достигал 100 000–500 000 клеток. Низкие дозы не действовали. Затем, когда доза была увеличена, у некоторых пациентов уровень лейкоцитов снизился до нормального. Анализ крови показал, что также уменьшилась доля клеток с филадельфийской хромосомой. Препарат попадал в цель.
Novartis бросила все силы на разработку препарата. Испытания были расширены, дозы увеличены, а пациентов наблюдали в течение девяти месяцев. У 97 % пациентов, получавших максимальную дозу препарата, уровень лейкоцитов нормализовался, обычно на это требовалось от одного до полутора месяцев. Три четверти пациентов избавились от раковых клеток, содержавших филадельфийскую хромосому. Эти результаты были не просто хорошими, а грандиозными, беспрецедентными в истории химиотерапии. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) рассмотрело препарат вне очереди и менее чем через три месяца, в мае 2001 г., одобрило его.
Благодаря иматинибу прогноз при лечении ХМЛ-пациентов радикально улучшился. Долгосрочная выживаемость (более восьми лет) была достигнута для 90 % пациентов – до появления препарата этот показатель составлял около 45 %. Несмотря на опасения компании, лекарство стало для Novartis золотой жилой в течение 10 лет выручка от продажи препарата составила почти 28 млрд долл. В 2012 г. Лайдон, Дракер и Роули были удостоены престижной Японской премии за свой вклад в изучение и лечение ХМЛ.
Рациональный подход к лечению ХМЛ привел к впечатляющему успеху. Но «Гливек» – всего одно лекарство, bcr/abl – всего один онкоген, а ХМЛ – конкретная разновидность рака. Что делать и как быть с остальными онкологическими заболеваниями?
Знай врага в лицо
Тело взрослого человека состоит примерно из 37 трлн клеток, которые подразделяются более чем на 200 типов. Для производства таких разнообразных клеток и для того, чтобы все они существовали в нужном количестве, требуется серьезная регуляция. Кроме того, при этом должны копироваться триллионы длинных молекул ДНК. При копировании ДНК случаются ошибки. Большинство таких мутаций безвредны, но некоторые могут обернуться катастрофой. Понимание того, почему при том или ином виде рака возникают конкретные мутации, – ключ к более точной диагностике и целевой терапии.
Технология анализа рака шагнула далеко вперед с тех пор, как Джанет Роули вырезала снимки отдельных хромосом и раскладывала их на столе. Благодаря прогрессу, позволившему ускорить и удешевить секвенирование ДНК, врач может заглянуть в любую опухоль и оценить целостность каждого гена. Изучая тысячи опухолей во всевозможных тканях, исследователи составили каталог генетических мутаций. При поиске генов, которые часто мутируют (или утрачиваются) при каждом виде рака, удалось идентифицировать большинство генов, обычно способствующих возникновению рака.
Важнейший вывод, сделанный на основании этих исследований, – лишь малая толика человеческих генов связана с раком. Человеческий геном состоит примерно из 20 000 генов, и всего 140 из них часто мутируют; причем эта группа примерно поровну состоит из онкогенов и опухолевых супрессоров. В принципе, такая цифра выглядит оптимистичной для исследователей, врачей и пациентов, поскольку сужает количество тех «врагов», с которыми нам нужно разобраться. Тем лучше, что нам многое известно о том, какую полезную функцию выполняет каждый из этих генов – практически все они относятся примерно к десяти хорошо изученным «релейным системам» или к биохимическим «путям», регулирующим дифференцирование или выживаемость клеток.
Исследования также показывают, что при большинстве видов рака мутации возникают в двух – восьми из этих 140 генов. Зная, какие гены изменяются при конкретных опухолях, мы можем заново классифицировать их по генетическому строению, соотнести мутации с течением рака и целенаправленно разрабатывать лекарства против этих мутаций. В 1997 г. не было ни одного официально утвержденного препарата, специально нацеленного на лечение раковых мутаций; в 2015 г. было уже более 30 таких лекарств, а еще несколько находились на этапе исследования. Мы укрепляем позиции, но объявлять о победе еще очень рано.
В 2010 г. у Джанет Роули диагностировали рак яичников. В ходе лечения она отправляла коллегам для изучения результаты биопсии и другие образцы своей опухоли. Но 17 декабря 2013 г. она умерла от осложнений. Роули заранее распорядилась о своей аутопсии, чтобы исследователи могли изучить, как прогрессировала ее болезнь.
В эпиграфе к этой главе я поставил цитату из Герберта Уэллса о том, что поможет нам победить рак. Но я пропустил предыдущее предложение из диалога, который присутствует в его романе «Накануне»: «Рак будет искоренен спокойными, неторопливыми, настойчивыми мужчинами и женщинами, которые, зажав в кулак все чувства и эмоции, будут работать в больницах и лабораториях».
Ученых, сделавших важнейшие шаги в борьбе с раком, не назовешь неторопливыми, кроме того, они не обуздывали и не подавляли в себе сострадание и прекрасно понимали неотложность действий…
03
Закон джунглей
Следует изучить популяционную регуляцию – только так мы сможем понять природу и спрогнозировать ее поведение.
Нельсон Хаирстон, Фредерик Смит и Лоуренс Слободкин (1960)Мы обсудили законы и логику, регулирующие количество определенных молекул и клеток в теле, поговорили о катастрофических последствиях, возникающих при нарушении этих законов. Кроме того, мы увидели, как глубокое знание конкретных законов помогает лечить больных. Теперь я перейду к законам регуляции, действующим в значительно более крупных масштабах – на уровне популяций животных и растений, расскажу, как знание этих законов помогает «вылечить» нездоровые виды и экосистемы.
Основной вопрос был сформулирован Чарльзом Элтоном (глава 2): как регулируется количество и разнообразие животных и растений?
Возьмем, например, великий парк Серенгети. Его биоразнообразие просто поразительно: здесь обитают свыше 70 видов млекопитающих, более 500 видов птиц и целых 100 видов различных навозных жуков. Среди этих животных встречаются редчайшие (дикие собаки), самые быстрые (гепард), самые крупные (африканский слон) и самые многочисленные (гну).
Какие законы регулируют численность столь разных существ?
Хотя на свете и не найти лучшего места, чем Серенгети, но, чтобы оценить масштабы этого вопроса, лучше обратиться к тем местам, где проще сформулировать некоторые основные законы. Искусство биологии – найти простейшую модель феноменов, которые требуется понять – так, как это делали ученые-первопроходцы из предыдущих глав, работая с ферментами или опухолевыми вирусами, – и проводить тщательно контролируемые эксперименты, в каждом из которых работаешь с одной переменной. Богатство бескрайнего нетронутого Серенгети неудобно с научной точки зрения, поскольку очень сложно (но не невозможно) поставить контролируемый эксперимент с мигрирующими гну, львиными прайдами, слоновьими стадами.
Конкретные законы управляют уровнем холестерина и клеточным ростом – есть и два хороших способа открывать такие законы, регулирующие состояние диких популяций. Находишь систему, правила которой можно нарушить экспериментально, и смотришь, что получается, либо находишь ситуацию, в которой система (в данном случае – экосистема) нарушена, и определяешь, почему это произошло.
Чтобы идентифицировать некоторые законы, регулирующие состояние популяций, я сначала расскажу о прорывных открытиях, сделанных в разных частях мира (глава 6), затем исследую, как эти и еще некоторые законы действуют в великом Серенгети (глава 7). Затем я опишу некоторые места, где эти законы были нарушены (глава 8), и расскажу о титанических усилиях, призванных восстановить целые экосистемы (главы 9 и 10).
