Сиддхартха Мукерджи - Царь всех болезней. Биография рака
У Лакшми Чарана Падхи как раз имелось «лекарство», которое можно было бы проверить. В 1981 году, выделяя ген neu, он создал антитела, связывающие новый белок neu. Антитела — это молекулы, разработанные так, чтобы связываться с другими молекулами. Порой это связывание способно заблокировать и вывести из строя связанный белок. Однако антитела не способны проникать через клеточную мембрану, а могут связываться лишь с торчащими наружу белками. Поэтому neu с его-то заманчиво торчащей из мембраны длинной молекулярной «ногой» являл собой идеальную мишень. Падхи потребовалось бы всего полдня на то, чтобы добавить антитела к neu к клеткам нейробластомы и проверить, не произойдет ли связывания. «За ночь эксперимент можно было провести! — впоследствии сокрушался Вайнберг. — Я готов сам себя выпороть. Будь я внимательнее и сосредоточеннее, не зациклись я на одной-единственной идее, которую вынашивал в то время, я бы сообразил!»
Несмотря на целый шлейф соблазнительных наводок, Падхи и Вайнберг так и не додумались провести этот эксперимент. Шли день за днем. Погруженный в себя, нелюдимый Падхи сновал по лаборатории в мятом халате, держа свои эксперименты в тайне и не рассказывая о них коллегам. Его открытие опубликовали в престижном научном журнале, однако мало кто из ученых обратил внимание на то, что Падхи, вполне возможно, наткнулся на потенциальное лекарство от рака — сведения об антителах к neu были закопаны в путаной схеме посредине статьи. Даже Вайнберг, захваченный головокружительной погоней за новыми онкогенами и поглощенный фундаментальной биологией раковой клетки, попросту забыл про эксперимент с neu[40].
Вайнберг получил онкоген и препарат, потенциально блокирующий действие этого онкогена, однако эта пара так и не встретилась — ни в клетках, ни в телах людей. В активно делящихся в лабораторных инкубаторах клетках нейробластомы ген neu неистовствовал, как и прежде, — однонаправленный, маньяческий и на первый взгляд непобедимый, и его молекулярная «нога» покачивалась над поверхностью плазматической мембраны, выставленная наружу и уязвимая, как знаменитая ахиллесова пята.
Город из нитей
Жители Эрсилии, определяя отношения, управляющие жизнью города, протягивают меж углами зданий нити — белые, черные, серые, черно-белые, в зависимости от того, обозначают ли они родство, обмен, власть или представительство. Когда нитей делается столько, что меж ними уже не пробраться, жители уходят, разобрав свои дома, и остаются только нити и держатели для них.
Итало Кальвино. Невидимые города [41]Вайнберг и думать забыл о тех возможностях, что открывал neu для медицины, но онкогены по сути своей таковы, что о них не очень-то легко позабыть. В книге «Незримые города» Итало Кальвино описывает выдуманный город, в котором все отношения между жителями того или иного дома обозначены разноцветными бечевками, натянутыми между этими домами. По мере того как город растет и развивается, лабиринт нитей становится все гуще, так что отдельные дома уже и не разглядеть, город превращается в паутину переплетенных разноцветных нитей.
Если бы нарисовать схему взаимоотношений между генами нормальных клеток человека, то протоонкогены и гены-супрессоры опухолей, такие как ras, myc, neu и Rb, оказались бы в центральных узлах такого клеточного города, а от них во все стороны тянулись бы пучки разноцветных нитей. Протоонкогены и гены-супрессоры опухолей — это молекулярные стержни клетки, привратники ее деления, а процесс деления занимает в нашей физиологии настолько центральное место, что гены и сигнальные пути, координирующие этот процесс, пересекаются практически с каждым аспектом нашей биологии. В лаборатории это называют правилом шести шагов до рака: задай любой биологический вопрос, пусть даже о чем-то совершенно другом — например, отчего замирает сердце, или почему червяки стареют, или как птицы выучивают свои песни, — и шести генетических ступеней не пройдет, как закончишь связью с протоонкогеном или геном-супрессором опухолей.
Неудивительно, что едва лаборатория Вайнберга забыла о гене neu, как он вынырнул в другом месте. Летом 1984 года группа исследователей, сотрудничавших с Вайнбергом, обнаружила человеческий гомолог neu. Отметив его сходство с другим обнаруженным недавно геном, модулирующим рост — геном человеческого рецептора эпидермального фактора роста (HER), — исследователи назвали новый ген Her-2.
Как ген ни назови, он остается тем же геном. И все же в истории neu произошел неуловимый, но принципиальный сдвиг. Ген Вайнберга открыли в академической лаборатории. Вайнберг уделял основное внимание исследованию молекулярных механизмов действия онкогена neu. А вот Her-2, напротив, получили на кампусе фармацевтической компании «Генинтех». Место получения — а соответственно и цели исследования — кардинально изменило судьбу этого гена. Для Вайнберга neu олицетворял путь к пониманию фундаментальных основ биологии нейробластомы. Для «Генинтех» Her-2 олицетворял путь к разработке нового лекарства.
Расположенная на южной окраине Сан-Франциско, между могучими лабораториями Стэнфорда, Калифорнийского университета и Университета Беркли и быстро развивающимися технологическими компаниями Кремниевой долины, фирма «Генинтех» — сокращение от «генно-инженерных технологий» — была порождена идеей, исполненной глубокого символизма. В конце 1970-х годов исследователи из Стэнфорда и Калифорнийского университета изобрели методику под названием «рекомбинантная ДНК». Эта методика позволяет совершать невообразимые прежде манипуляции генами, например, переносить их от организма к организму, внедрить бактерии ген коровы или синтезировать людской белок в клетках собаки; расщеплять гены на фрагменты, образуя новые гены; создавать новые, не существующие в природе белки. Компания «Генинтех» задумывалась для того, чтобы поднять эту технологию на фармацевтический уровень создания современных лекарств. Основанная в 1976 году, компания выкупила у Калифорнийского университета лицензию на методику рекомбинантной ДНК и начала охоту за самыми современными лекарствами.
В простых концептуальных терминах «лекарство» — это любое вещество, способное оказывать воздействие на физиологию животных. Лекарства могут быть простыми молекулами (например, вода и соль при определенных условиях служат сильнодействующими фармакологическими агентами) или сложными многосоставными веществами — природными соединениями (пенициллин) или искусственно синтезированными (аметоптерин). Одними из самых сложных лекарств в медицине являются белки — молекулы, синтезированные клетками и способные оказывать разнообразное воздействие на физиологию человека. Инсулин, вырабатываемый клетками поджелудочной железы, регулирует уровень сахара в крови и используется для контроля диабета. Гормон роста, производимый клетками гипофиза, стимулирует рост, ускоряя метаболизм в клетках мышц и костей.
До создания компании «Генинтех» производство лекарственных белков, при всей их признанной пользе, было делом чрезвычайно сложным. К примеру, внутренности коров и свиней перемалывали в жидкую кашицу, из которой потом экстрагировали нужный белок, получая один килограмм инсулина из шестнадцати тонн перемолотой поджелудочной железы. Гормон роста, которым лечили карликовость, получали из гипофизов, вырезанных у трупов. На получение лекарств для свертывания крови, которыми лечили кровотечения, шли тысячи литров человеческой крови.
Технологии, основанные на получении рекомбинантной ДНК, позволили «Генинтеху» синтезировать человеческие белки de novo: не экстрагировать их из органов животных и человека, а «встраивать» человеческий ген, например, в бактерию и использовать бактериальные клетки как биореактор для производства огромных количеств этого белка. Это была революционная технология. В 1982 году компания «Генинтех» выпустила первый «рекомбинантный» человеческий инсулин; в 1984 году началось производство факторов свертывания крови для борьбы с кровотечениями у больных гемофилией; в 1985-м создали рекомбинантную версию гормона роста человека, — и все при помощи встраивания человеческих генов в бактериальные клетки или клетки животных.
Правда, к концу 1980-х годов, после столь поразительного старта, компания исчерпала список существующих лекарств массового производства, для которых требовалась эта технология. В конце концов первые победы стали результатом процесса, а не продукта: компания открыла радикально новый способ производить старые лекарства. И вот теперь ученые «Генинтеха» взялись за изобретение совершенно новых лекарств: им требовалось сменить стратегию, найти для своих лекарств новые мишени — клеточные белки, которые играют критическую роль в физиологии того или иного заболевания и, в свою очередь, могут включаться или выключаться белками, производимыми при помощи рекомбинантной ДНК.
