Сиддхартха Мукерджи - Царь всех болезней. Биография рака
Пациентка острым проницательным взором смотрела, как Линч откладывает ручку. Объяснение казалось вполне логичным, но ее дисциплинированный ум мгновенно уловил в этой логической цепочке недостающее звено. Какая связь между всеми этими словесами и предложенным ей курсом лечения? Как, интересовалась она, карбоплатин «починит» сломавшиеся гены? Как таксол узнает, какая клетка несет мутацию и должна быть убита? Как объяснение механизма ее болезни связано с медицинским вмешательством?
Она попала в самую суть несостыковки, хорошо знакомой всем онкологам. Почти десятилетие практическая онкология была подобна жизни внутри консервной банки под давлением: с одной стороны напирала все нарастающая масса биологических прозрений о механизмах рака, с другой — высилась глухая стена медицинского застоя, неспособного извлечь из этих прозрений никакой реальной пользы. Зимой 1945 года Ванневар Буш писал президенту Рузвельту: «Поразительные достижения медицины за время войны стали возможны лишь потому, что мы обладали огромным заделом научных знаний, полученных благодаря фундаментальным исследованиям в довоенные годы».
Для рака этот «задел научных знаний» достиг критической точки. Кипение науки, как любил себе представлять этот процесс Буш, неизбежно порождает нечто вроде пара — сильное, нарастающее давление, способное найти выход лишь в технологии. Онкологическая наука начинала находить выход в новой онкологической медицине.
Новые лекарства от старых раков
В истории Патрокла
Никто не выжил — даже Ахилл,
Почти что бог.
Патрокл был схож с ним;
Они один доспех носили.
Идеальной терапии еще не разработано. Мы верим, что она не будет включать в себя ядовитые цитотоксические препараты, и потому поддерживаем фундаментальные исследования, направленные на более глубокое понимание биологии опухолей. Но… покамест приходится делать все возможное теми средствами, что у нас есть.
Брюс Чабнер в письме к Роуз КушнерПо легенде, Ахилла обмакнули в реку Стикс, держа за пятку. Тело его, омытое черными водами, обрело неуязвимость пред любым, даже самым смертоносным оружием — лишь пяточное сухожилие осталось без защиты. Простая стрела, направленная в эту уязвимую пяту, прервала жизнь Ахилла в битве под стенами Трои.
До 1980 года весь арсенал средств лечебной онкологии строился вокруг двух основных уязвимых мест раковых клеток. Прежде чем распространиться по всему телу, рак предстает в образе локального заболевания — и в этом его первое слабое место. На эту слабость нацелены хирургия и облучение, пытающиеся искоренить недуг либо физическим иссечением местной опухоли до того, как рак успеет дать метастазы, либо выжиганием раковых клеток узконаправленными лучами энергии при помощи рентгена.
Вторым уязвимым местом рака является высокая скорость деления клеток[39]. Большинство препаратов химиотерапии, открытых до 1980 года, направлены именно на эту вторую слабость. Антифолаты — например, фарберовский аметоптерин — нарушают метаболизм фолиевой кислоты, тем самым лишая клетку жизненно важного для деления вещества. Азотистый иприт и цисплатин химически взаимодействуют с ДНК, а клетка с поврежденной ДНК не может дуплицировать гены, а потому не в состоянии делиться. Винкристин — токсин, добываемый из барвинка, — атакует способность клетки построить молекулярный скелет, необходимый любой клетке для деления.
Однако в эти две традиционные ахиллесовы пяты рака — локальный рост и быстрое деление клеток — можно целиться лишь до известного предела. Хирургия и радиация не в силах помочь, когда раковые клетки распространились за границы области, которую можно удалить физическим путем или выжечь радиацией. При этом, как выяснили в 1950-е годы сторонники радикальной хирургии, операции большего масштаба не помогают вылечить большее количество больных.
Стратегии, направленные на борьбу с клеточным делением, тоже упираются в биологический потолок: ведь нормальным клеткам необходимо делиться. Быть может, активный рост и является отличительным признаком рака, но он же служит и отличительным признаком жизни. Яды вроде винкристина или цисплатина, останавливающие деление клеток, рано или поздно атакуют и нормальные клетки, поэтому те ткани, что размножаются в организме быстрее всего, первыми расплачиваются за химиотерапию: волосы выпадают, кровь хиреет, выстилка кожи и внутренностей отшелушивается. При этом, как обнаружили в 1980-е годы сторонники радикальной химиотерапии, увеличение дозы яда лишь сильнее отравляет организм, не увеличивая числа вылеченных пациентов.
Чтобы атаковать раковые клетки при помощи новейших стратегий, ученым и врачам требовалось найти у раковой клетки новые слабые места. Открытия молекулярной биологии 1980-х годов предлагали куда более сложный и богатый нюансами взгляд на эти уязвимые стороны. Возникли три новых подхода, представляющих три новые ахиллесовы пяты рака.
Первое: раковые клетки бесконтрольно размножаются благодаря накоплению мутаций в ДНК. Мутации активируют внутренние протоонкогены и инактивируют гены-супрессоры опухолей, тем самым выводя из строя педали газа и педали тормоза, работающие во время нормального клеточного деления. Новый терапевтический подход, более избирательно атакующий раковые клетки, состоял в том, чтобы целиться именно в такие гиперактивные гены, не трогая их нормальных предшественников.
Второе: протоонкогены и гены-супрессоры опухолей, как правило, расположены на ключевых перекрестках внутриклеточных сигнальных путей. Раковые клетки делятся и растут в результате воздействия гиперактивных или неактивных сигналов в критических точках. В нормальных клетках эти сигнальные пути тоже существуют, но строго регулируются. Вторым потенциально слабым местом раковой клетки является ее зависимость от таких постоянно активированных сигнальных путей.
Третье: безжалостный цикл мутации, отбора и выживания создает раковую клетку, которая, помимо бесконтрольного роста, приобрела и еще несколько дополнительных свойств. К ним относится способность игнорировать сигналы к клеточной гибели, способность метастазировать по всему организму и стимулировать рост кровеносных сосудов. Эти «отличительные признаки рака» также не изобретены раковыми клетками, а появляются вследствие нарушения сходных процессов, заложенных в нормальную физиологию организма. Приобретенная зависимость раковых клеток от всех этих процессов и является третьим потенциально слабым местом рака.
Таким образом, основная проблема новейшей онкологической медицины состояла в том, чтобы среди безбрежного моря сходных черт нормальной и раковой клетки найти тонкие различия в генах, сигнальных путях и приобретенных свойствах — и нацелить отравленную стрелу именно в эту новую пятку.
Но одно дело — выявить ахиллесову пяту, а совсем другое — придумать оружие, которым ее можно поразить. До самого конца 1980-х годов ни одно лекарство не в состоянии было обратить вспять активацию онкогенов или инактивацию генов-супрессоров опухолей. Даже тамоксифен, самый специфичный антираковый препарат, известный на тот день, всего лишь атакует зависимость определенных типов клеток рака молочной железы от эстрогена, а не инактивирует непосредственно какой-нибудь онкоген или включенный онкогеном сигнальный путь. Неудивительно, что при таком положении дел открытие в 1986 году первого лекарства, специфически нацеленного именно на онкоген, всколыхнуло всю онкологию. Лекарство было обнаружено по счастливой случайности, однако самого факта, что такая молекула существует, хватило для запуска мощнейшей, растянувшейся на десятилетие охоты за препаратами.
Болезнью, стоявшей на ключевом перекрестке онкологии, оказалась еще одна редкая разновидность лейкемии под названием острая промиелоцитарная лейкемия — ОПЛ. Впервые описанная в 1950-х годах как отдельная форма лейкемии у взрослых, эта разновидность рака отличается четкими характеристиками: при ней клетки не только быстро делятся, но еще и застыли в недозрелом развитии. Нормальные лейкоциты, развиваясь в костном мозге, проходят серию стадий созревания, пока не превратятся в полностью функциональные зрелые клетки. Одна из таких промежуточных клеток называется промиелоцитом и представляет собой подростковую форму, практически готовую превратиться в функционально зрелую взрослую клетку. ОПЛ характеризуется злокачественной пролиферацией именно незрелых промиелоцитов. В норме промиелоциты содержат в себе токсические энзимы и гранулы — взрослые клетки выпускают их для уничтожения вирусов, бактерий и паразитов. При промиелоцитарной лейкемии кровь переполнена этими промиелоцитами, несущими свой ядовитый груз. Своенравные, прихотливые, темпераментные, клетки ОПЛ способны в любой момент выбросить ядовитые гранулы в кровь — что приводит к обширным кровотечениям или к септической реакции в организме. Таким образом, патологическое размножение клеток обретает при ОПЛ особенно опасный характер. При большинстве раков мутировавшие клетки отказываются прекратить размножение. При ОПЛ они еще и отказываются взрослеть.
