Наталья Иванова - Медицинская экология
Когда иммунная система совершает ошибку и атакует один из собственных белков, может возникнуть аутоиммунное заболевание. Например, миастения – аутоиммунная реакция, в результате которой разрушаются ацетилхолиновые рецепторы мышц и нервная стимуляция сокращения становится невозможной.
При ревматической лихорадке иммунный ответ против белка, продуцируемого некоторыми штаммами Streptococcus, сопровождается образованием антител, перекрестно реагирующих с сердечными белками и вызывающих повреждение сердечных клапанов. Инсулинозависимый диабет возникает при аутоиммунной атаке панкреатических клеток.
С крупными чужеродными молекулами имеет дело иммунная система. Здесь же речь пойдет о низкомолекулярных соединениях, которые не являются продуктами жизнедеятельности патогенных организмов (о ксенобиотиках).
В. Н. Немых и А. Н. Пашков (1997) выделяют три пути поступления ксенобиотиков в организм человека:
– ингаляционный;
– алиментарный;
– транскутанный (через кожу).
Самый простой путь проникновения – через дыхательные пути, так как поверхность мембран очень велика. Всасывание многих веществ происходит через слизистую оболочку полости рта путем простой диффузии. Многие чужеродные соединения (неионизированные) легко всасываются таким образом из желудка, через кишечный эпителий. После всасывания из желудочно-кишечного тракта, через кожу или легкие ксенобиотики и их метаболиты могут проходить через барьерные ткани, например плаценту.
Транспорт ксенобиотиков внутри организма осуществляется разными путями: в неионизированном состоянии (неэлектролиты), в виде ионов (нещелочные электролиты), комплексов с аминокислотами и белками (нещелочные электролиты и органические соединения). Распределение ксенобиотиков в организме определяется их свойствами и особенностями тканей:
– многие ксенобиотики плохо растворимы в воде (особенно пестициды), но зато хорошо растворимы в жирах. Они накапливаются в углеводном слое мембран, в вакуолях жировых клеток и не выводятся из организма с мочой;
– другие ксенобиотики (тетрациклиновые антибиотики) остеотропны;
– ксенобиотики могут связываться с нуклеиновыми кислотами (некоторые антибиотики, афлатоксины), что может приводить к мутациям.
Многие ксенобиотики могут вызывать иммунологическую сенсибилизацию организма и делать его более чувствительным к другим веществам.
Чтобы избежать вредных последствий накопления таких веществ, необходимо сделать их растворимыми в воде.
Метаболизм ксенобиотиков, как правило, приводит к снижению их активности – дезактивации, которую в случае токсичных веществ называют детоксикацией. Однако в некоторых случаях метаболиты ксенобиотиков становятся, наоборот, более активными (активация) и даже более токсичными (токсификация) (Парк Д. В., 1973).
В метаболизме ксенобиотиков участвует около 30 ферментов. В нем выделяют две фазы:
– модификации, создающей или освобождающей функциональные группы;
– конъюгации – присоединение к последним других групп или молекул.
Обе фазы приводят к увеличению гидрофильности и снижению активности и токсичности молекул.
Третьей фазой – уже не метаболизма, а судьбы ксенобиотиков – можно считать связывание и выведение самих ксенобиотиков и их метаболитов из клетки, а затем из организма.
В первой фазе метаболизма ксенобиотиков наиболее важной является локализованная, в основном в мембранах эндоплазматической сети (ЭПС), система цитохрома P-450, называемая также микросомальной системой метаболизма, или монооксигеназной системой. Ее основные функции – образование в молекуле гидрофильных функциональных групп с детоксикацией десятков тысяч веществ. Важными достоинствами системы являются локализация и высокая мощность на главных путях поступления ксенобиотиков в организм – пищевом (печень и желудочно-кишечный тракт) и дыхательном (легкие) – и многообразие путей метаболизма (Кулинский В. И., 1999).
Однако этой системе присущи и недостатки:
– отсутствие ксенобиотиков во многих жизненно важных органах (сердце, головной мозг);
– низкая защита организма при других путях проникновения ксенобиотиков (слизистые, раны, инъекции);
– токсификация некоторых веществ.
Например, популярное обезболивающее и жаропонижающее лекарство парацетамол превращается в метаболит, в больших дозах повреждает печень и почки.
Бенз(а)пирен превращается в канцерогенный метаболит дигидроксиэпоксид, следовательно, бенз(а)пирен только проканцероген, а истинным канцерогеном он становится после токсификации системой цитохрома P-450.
Наряду с микросомальными существуют и внемикросомальные реакции первой фазы. Эти ферменты чаще локализованы в гиалоплазме и лизосомах, а моноаминооксидазы – в митохондриях.
Основные функции второй фазы метаболизма те же, что и первой: увеличение гидрофильности и снижение токсичности ксенобиотиков. Наиболее важные ферменты этой фазы относятся к классу трансфераз. Наиболее широка и многообразна активность семейства глутатионтрансфераз, метаболизирующих тысячи ксенобиотиков. Большинство этих ферментов находится в гиалоплазме, но один из них – в мембранах ЭПС и митохондриях, другой – в хроматине.
Функциональная активность всех ферментов второй фазы ограничивается тем, что они метаболизируют только те вещества, которые имеют функциональные группы.
Однако трансферазы имеют важные достоинства:
– находятся во всех клетках;
– функционируют при любых путях поступления ксенобиотиков в организм;
– осуществляют или завершают детоксикацию, а иногда исправляют ошибки первой фазы.
Например, они обезвреживают токсичные метаболиты хлороформа (фосген), парацетамола.
Совместное функционирование обеих фаз метаболизма достаточно эффективно. Оно обеспечивает обезвреживание десятков тысяч ксенобиотиков всех химических классов и самых разных групп: токсических веществ, мутагенов, канцерогенов, пестицидов, красителей, растворителей, лекарств и т. д.
Метаболизм ксенобиотиков происходит в разных частях клетки, но наиболее активные системы находятся в ЭПС и гиалоплазме. Это обеспечивает метаболизм или связывание ксенобиотиков до поступления их в ядро или митохондрии. При попадании ксенобиотика в клетки печени начинается быстрое увеличение поверхности эндо-плазматического ретикулума. Одновременно индуцируются системы глюкуронирования и P-450: включаются соответствующие гены и синтез компонентов этих систем многократно усиливается. Когда ксенобиотик будет полностью удален, все возвращается к норме.
В результате увеличивается устойчивость клеток и организма, возникает возможность сохранить здоровье и жизнь в условиях загрязненной среды.
Причем системы метаболизма ксенобиотиков изначально функционировали в эндогенном метаболизме и лишь затем, ввиду широкой субстратной специфичности и загрязнения окружающей среды, стали участвовать в метаболизме экзогенных субстратов – ксенобиотиков.
Процессы связывания, транспорта и выведения ксенобиотиков чаще всего носят физический характер.
В плазме крови огромное количество как эндогенных (жирные кислоты, свободный билирубин), так и экзогенных веществ (сульфаниламиды, антибиотики, салицилаты, сердечные гликозиды и т. д.) связываются и транспортируются альбумином. Некоторые вещества (жирорастворимые витамины, анаболические стероиды) переносят липопротеины. В клетках, особенно печени, многие ксенобиотики (ПАУ, канцерогены, нитропроизводные, антибиотики) связываются глутатионтрансферазами. Связанные ксенобиотики неактивны, постепенно они освобождаются, метаболизируются и выводятся. Очень важный механизм выведения из клетки ксенобиотиков – функционирование Р-гликопротеина, являющегося транспортной АТФ-азой.
При поступлении небольших количеств ксенобиотиков в организм их детоксикация осуществляется обычными путями – с помощью ферментных и неферментных превращений.
В случае проникновения в организм большого количества ксенобиотиков этих детоксикационных процессов оказывается недостаточно.
Одним из важных адаптационных механизмов является активация антирадикальной и антиперекисной защиты организма. В процессе биотрансформации ксенобиотиков образуются супероксидные анионы, перекись водорода, органические перекиси, которые обусловливают побочное действие ксенобиотиков (от нарушения проницаемости мембран до гибели клеток), устранение этих эффектов производится системой антиоксидантов (ведущую роль в ней играет фермент супероксиддисмутаза), превращающей супероксидные анионы в перекись водорода и триплетный кислород и таким образом в 10 раз снижающей их токсичность. По-видимому, все ткани животных и человека содержат фермент супероксиддисмутазу. Больше всего ее в митохондриях, есть она и в лизосомах, и в пероксисомах. Она присутствует не только в клетках, но и в плазме крови, лимфе, синовиальной жидкости. Токсические эффекты образовавшейся перекиси водорода предупреждаются ферментными системами каталазы и глютатионпероксидазы, разлагающими ее или использующимися для окисления глютатиона и других эндогенных субстратов.
