Мартин Блейзер - Жизнь после антибиотиков. Чем нам грозит устойчивость бактерий к антибиотикам и нарушение микрофлоры
У женщин бактерии колонизируют и защищают влагалище. До недавнего времени медики считали, что лишь одна группа бактерий, лактобациллы, защищает от патогенов, например, возбудителей молочницы. И действительно, они вырабатывают молочную кислоту, которая уменьшает кислотно-щелочной баланс, делая среду кисловатой и менее гостеприимной для патогенов. Считалось, что женщины, во влагалище которых живут другие бактерии, более уязвимы для вагинальных заболеваний. Но сейчас, когда доступны секвенции ДНК микробов от сотен здоровых женщин, мы знаем, что существуют пять основных типов вагинальных микробиот, лишь в четырех из которых доминируют лактобациллы. В пятом лактобациллы, по сути, отсутствуют{34}. У женщин с подобным типом живут несколько других кодоминантных видов. Но, в противоположность распространенному мнению, это не повышает вероятность развития вагинальных заболеваний, и его обладательницы вовсе не принадлежат к незначительному меньшинству. Подобной «ненормальной» смесью обладает около трети всех женщин.
У женщин без лактобацилл кислотно-щелочной баланс влагалища чуть выше, но их бактерии умеют создавать недружественную среду для непрошеных гостей не менее эффективно. Подобные функциональные замены, скорее всего, происходят по всему телу; у разных людей одинаковую работу выполняют разные бактерии.
Кроме того, мы узнали, что популяция во влагалище меняется со временем. Например, в течение большей части месяца доминирует бактерия L. inners, а во время месячных расцвет переживает другая, L. gasseri, при этом после быстро идет на спад. Все вроде бы ясно, но подобный график – скорее исключение. Самая распространенная схема – отсутствие всякой схемы. Иногда доминирующие бактерии меняются в середине менструального цикла, а в следующем месяце – в конце цикла. Бывает вообще ничего не меняется. Периодически лактобациллы начинают доминировать по очереди, словно играя в чехарду. В некоторых случаях преобладают вообще «необычные» бактерии, которые затем без всякой видимой причины исчезают. Мы до сих пор не разгадали тайны этих неожиданных и значительных перемен.
* * *Возможно, самая важная услуга, которую оказывают нам бактерии, – иммунитет.
Микробы – это важная третья ветвь иммунной системы. Первая – врожденный иммунитет. Он основан на том, что у большинства микроогранизмов, с которыми мы контактируем, есть схожие структурные черты, которые «видят» белки и клетки, охраняющие наши поверхности. Вторая – адаптивный иммунитет, способность к распознаванию специфических химических структур. Основа микробного иммунитета – бактерии, которые уже живут в вашем теле, долгосрочные обитатели, не пускающие вновь прибывших, используя при этом различные механизмы. Мы еще подробнее рассмотрим все эти ветви.
Взаимодействие между иммунной системой и микробами начинается при рождении и продолжается всю жизнь. Это логично. Одно из неотъемлемых свойств ваших обитателей – враждебность к непрошеным гостям. По сути, дружелюбные микробы довольны и местом жительства, и самой жизнью. Они совсем не рады пришельцам. Например, когда кто-то извне пытается закрепиться в вашем кишечнике, сначала им необходимо пройти барьер в виде желудочного сока, который убивает большинство бактерий. Его вырабатывает человек, но само производство стимулирует живущая там бактерия, например H. pylori. Если пришельцу все-таки удается добраться до кишечника, нужно найти источник еды и место, где устроиться. Но там и без того тесно. Ваши бактерии вовсе не горят желанием поделиться отвоеванным местом на стенке кишечника. А уж поделиться едой – и подавно. Так что они выделяют вещества, в том числе собственные антибиотики, ядовитые для других бактерий.
Некоторым микробам-пришельцам удается закрепиться на несколько дней, после чего они гибнут – собственно, чаще всего происходит именно так. Дело в том, что ваши микробы поддерживают достаточно стабильную ситуацию. Когда вы с кем-то целуетесь, то обмениваетесь множеством микроорганизмов. Но вскоре – через несколько минут, часов, максимум дней, – и вы, и ваш партнер вернетесь к прежнему микробному составу. Есть, конечно, исключения: вы можете получить от партнера вредные патогены. Но обычно способность сопротивляться вторжению, даже от достаточно привлекательного человека, с которым вам захотелось поцеловаться, очень высока. То же можно сказать и о половом акте. Идет обмен не только жидкостями, но и микробами, и что-то меняется в обоих носителях. Но вскоре и вы, и ваш партнер возвращаетесь в прежнее состояние, словно ничего (с микробной точки зрения) не произошло. Возможно, некоторые могут регулярно мигрировать между сексуальными партнерами, но пока что у нас нет о них данных – за исключением патогенов, у которых часто хорошо развита методика распространения между отдельными носителями.
* * *Даже изменение диеты не слишком действует на микробы. В долгосрочной (месяцы, годы) перспективе состав кишечного микробиома человека меняется не слишком сильно{35}, но при этом ваш микробиом отличается от моего. В одном небольшом исследовании люди на две недели сели на средиземноморскую диету: много волокнистой пищи, цельные зерна, сухие бобы и чечевица, оливковое масло, пять порций фруктов и овощей каждый день. Она ассоциируется со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Все сдали кровь на липиды, коррелирующие с заболеваниями сердца, и образцы стула, чтобы определить, как изменился микробный состав кишечника после диеты. Исследователи обнаружили снижение общего уровня холестерина, а также так называемого «плохого» холестерина, или ЛНП, – это просто замечательно. Но вот микробный состав после диеты не изменился никак.
У каждого человека обнаружилась собственная уникальная микробная «подпись», подобно отпечаткам пальцев. И она осталась прежней даже после манипуляций с диетой. Тем не менее в других исследованиях изменения микробной популяции оказались более значительными{36}. Например, питание только растительной или только животной пищей влияло на микробиоту, но только на время, пока люди сидели на этой диете{37}. Мы не знаем, сколько нужно времени, прежде чем изменения примут постоянный характер – может быть, год. Нужно провести еще много исследований, чтобы понять, как диета воздействует на кишечных микробов. Но на данный момент кажется, что относительные пропорции различных бактерий меняются лишь в определенных границах. Сейчас исследователи пытаются выяснить их, одинаковы ли они у разных людей и насколько значительно меняются в течение жизни.
Если в вас живут 100 триллионов бактерий, а каждая – маленькая генетическая машина, сколько генов работает в ваших микробах-обитателях и что они делают?
Как мы уже обсуждали, одной из целей проекта «Микробиом человека» было секвенирование генетического материала микробов, взятых из организма молодых здоровых людей. Ученые не только провели перепись, где перечислили микробы, живущие в организмах («кто там»), но и составили список генов, которые несли эти микроорганизмы, и описали их функции («что там»). Основное открытие состоит в том, что у ваших или моих микробов миллионы уникальных генов{38}; по последним данным, их около 2 млн. Для сравнения, в человеческом геноме 23 000 генов. Иными словами, 99 % уникальных генов в вашем теле – бактериальные, и лишь 1 % – человеческие. Наши микробы – не просто пассажиры, а активные участники обмена веществ. Их гены кодируют полезные для них продукты. Ферменты производят аммиак или уксус, двуокись углерода, метан или водород, употребляемые в пищу другими микробами. А также множество других, намного более сложных веществ, полезных для организма – мы еще пытаемся понять, как это происходит.
Недавний опрос, проведенный большой группой ученых в Европе (он начался на консорциуме MetaHit), показал нечто совсем иное. Перепись почти трехсот европейцев показала, что количество уникальных бактериальных генов в кишечнике подопытных резко отличалось{39}. Распределение оказалось ненормальным, в виде колоколообразной кривой. Вместо этого обнаружились две отдельные группы. У большой, в которую входило 77 % участников, обнаружилось в среднем 800 000 генов. У меньшей – 23 % – всего 40 000. Такой разницы никто не ожидал. Но самым интересным наблюдением стало то, что люди с меньшим количеством генов с большей вероятностью страдали от ожирения. Это поразительный результат.
* * *Изучение экологической структуры бактерий-обитателей – очень сложная процедура. В большой экосистеме, например в лесу, экологи могут непосредственно наблюдать за различными особями и видами, взаимодействующими в реальном времени на протяжении дня, сезона или года. Но подобным образом изучать микробные экосистемы не удастся. Как сказано выше, один из лучших современных методов – подсчитать и идентифицировать все гены в конкретном сообществе. Представим это вот таким образом. Заберем целиком один акр леса, пропустим через гигантский блендер, а затем пересчитаем оставшиеся фрагменты листьев, древесины, костей, корней, перьев и когтей; по этим останкам, обломкам и обрывкам составим примерный список обитателей и предположим, как они взаимодействуют.
