Алан Колок - Современные яды: Дозы, действие, последствия
Поэтому, несмотря на то что по многим фундаментальным физиологическим и молекулярным процессам человек ничем не отличается от множества других видов животных, что и позволяет использовать их в токсикологических тестах, естественный отбор может действовать таким образом, что токсикологический ответ лабораторного животного может оказаться совершенно иным, чем у человека. Учитывая, что эволюционная дистанция между человеком и грызунами больше, чем между крысой и мышью, можно с уверенностью сказать, что веществ, одновременно канцерогенных и для человека, и для грызунов, будет не больше, чем упомянутые выше 70 %. Это не значит, что лабораторные грызуны не имеют ценности для науки; однако это подчеркивает тот факт, что на всех животных, включая человека, одновременно воздействуют как консервативность молекулярной структуры, так и изменчивость естественного отбора.
Человек – это животное, и наше общее с другими видами животных молекулярное происхождение создает основу для использования лабораторных животных в медицинских исследованиях. В зависимости от исследуемой системы модельные организмы могут быть похожи на человека (это служит аргументом для использования приматов в исследованиях инфекционных болезней) или быть эволюционно очень далекими от него (как в случае с гигантским кальмаром Loligo, которого используют для изучения работы нервных клеток). Возможно, лабораторные мыши и сдадут свои позиции как главный объект исследований, но скорее всего, они просто продолжат сосуществовать в лабораториях с другими модельными организмами. Ведь в конце концов внешнее сходство или различие может быть обманчивым, а главную роль играет биохимическая близость организмов.
Глава 4
Химические путешествия: абсорбция
Тот, кто где-то оказался, обязательно должен был начать оттуда, где был.
Роберт Льюис СтивенсонЧтобы токсичное вещество стало вредным, для начала ему нужно проделать путешествие из среды к конкретной мишени в организме. Большая часть этого путешествия осуществляется на первый взгляд простым путем диффузии: молекулы мигрируют прочь от источника своего происхождения. Примеры диффузии можно найти повсюду: это и соль, растворяющаяся в воде, и дым, распространяющийся в атмосфере, из заводской трубы. Но диффузия становится более сложной, если молекулы переходят из одной части окружающей среды в другую. Например, когда молекулы переходят из воды в воздух, скорость диффузии зависит как от их собственных свойств, так и от свойств воды и воздуха. Более того, расстояние от источника, которое могут преодолеть молекулы, и размеры поверхности, с которой они распространяются, также оказывают влияние на степень диффузии.
Чтобы токсичная молекула вызвала реакцию в ткани-мишени, токсичное вещество нередко преодолевает несколько различных сред. Загрязняющее вещество, присутствующее в воздухе, может проникать из него в водный слой (влажная среда в воздухе), затем – в липидный слой (мембрана, покрывающая каждую клетку) и наконец – снова в водную среду внутри клетки.
Чтобы попасть в кровь, вещество должно повторить все эти ступени, перемещаясь из внутренней водной среды клетки через липидную мембрану и обратно в водную среду крови.
Вне зависимости от того, каким образом токсины попадают в организм животного – через пищеварение, дыхание или кожу, – все химико-биологические реакции начинаются с перемещения химического вещества через слой эпителия. Кожа – первый приходящий в голову пример эпителиальной ткани, потому что она всегда у нас перед глазами. Но эпителий также имеется в легких и пищеварительном тракте. Эти три эпителиальных слоя не совсем одинаковы, поскольку у них разные функции.
Кожа
Кожа млекопитающих, среди прочего, служит барьером между внешней средой и внутренним «океаном» крови. Кожа плотно натянута на все наше тело, имеется лишь небольшое число складок, которые незначительно увеличивают общую площадь ее поверхности. Однако по сравнению с поверхностью внутренних органов, например печени, поверхность кожи очень велика.
Внешний слой кожи состоит из отмерших клеток. В находящемся под ним слое дермы клетки постоянно делятся, производя новые клетки, которые умирают, обезвоживаются и кератинизируются. Процесс кератинизации – это накопление кератина в эпителиальном клеточном слое. Кератин – это волокнистый белок, который можно обнаружить не только в наружном слое кожи, но и в ногтях, копытах и даже роге носорога. Пучки кератиновых волокон очень прочны и, что не менее важно, нерастворимы в воде. Поэтому кератиновый слой вашей кожи можно рассматривать в первую очередь как водонепроницаемый барьер между вами и окружающим миром.
В слое мертвых клеток нет живых белков, поэтому через кожу не может происходить активный транспорт веществ. А как же жирорастворимые вещества? В мертвой клетке сохраняются липиды, образовавшиеся при ее жизни, поэтому жирорастворимые молекулы могут проникать в слой мертвых клеток кожи. В ходе эволюции кожа не развивалась специально как абсорбирующая поверхность, но так как защитный кожный барьер состоит из мертвых клеток, он по своей природе остается способным к абсорбции жирорастворимых веществ.
Способность кожи абсорбировать жирорастворимые вещества – это и наше благословение, и наше проклятие. Например, способность кожи всасывать небольшие липофильные молекулы используется в фармакологии: с помощью адгезивных пластырей можно доставлять в организм такие вещества, как скополамин, средство от морской болезни или никотин. К несчастью, урушиол, активный компонент, содержащийся в ядовитом плюще и сумахе, также может абсорбироваться кожей.
Легкие
Внутренняя поверхность легких значительно отличается от внешнего слоя кожи, так как все клетки легких вполне живые, однако имеется одно очень важное общее свойство. Между воздушными мешочками – альвеолами – и внутренней средой клеток легких также не происходит транспорта веществ с помощью белков. Но на этом сходство двух эпителиальных слоев практически заканчивается.
В легких, заполненных воздухом, происходит диффузия кислорода и углекислого газа. У земноводных, например лягушек, легкие похожи на гроздь винограда, состоящую из нескольких очень крупных воздушных мешков с относительно небольшой общей площадью поверхности и относительно большим расстоянием для диффузии от центра каждого мешочка до крови. У млекопитающих в легких того же объема (у крупной лягушки-быка объем легких приблизительно такой же, как у небольшой крысы) альвеолы гораздо мельче и более многочисленные. Кроме того, у крысы гораздо выше уровень метаболизма, для чего требуется более быстрое поступление кислорода в кровь. Отчасти это достигается уменьшением расстояния, на котором осуществляется диффузия (так как альвеолы значительно мельче) и увеличением площади поверхности. Поэтому у крыс кислород поступает из легких в кровь, а углекислый газ – в обратном направлении, быстрее, чем у земноводных.
Однако через эпителий легких проникают не только такие простые газы, как кислород и углекислый газ. Может происходить также абсорбция различных паров. Пар – это газообразная фаза вещества, которое улетучивается с поверхности жидкости (представьте себе пары, поднимающиеся от капельки духов), однако не все химические вещества в одинаковой степени способны производить пары. Например, водорастворимые вещества не улетучиваются из раствора, а упорно в нем остаются. И даже если сама вода полностью испарится, эти вещества, как правило, не попадают в атмосферу, а остаются в виде твердого осадка, часто в форме соли. Так что в легких нет белков-переносчиков водорастворимых веществ, и эти вещества не обнаруживаются в легких в каких-либо значительных концентрациях.
А что же происходит с более летучими органическими соединениями? Эти вещества могут абсорбироваться в различной степени, и определяющим фактором здесь служит коэффициент распределения кровь/газ. Чтобы понять, как абсорбция зависит от этого коэффициента, представьте себе пары воздуха, находящиеся в коктейльном шейкере вместе с небольшим количеством воды. При взбалтывании коктейля пар частично перейдет в воду, а в основном останется в воздухе внутри шейкера. В этом случае у веществ, оставшихся в газовой среде шейкера, будет низкий коэффициент распределения кровь/газ, а у веществ, которые преимущественно перейдут в воду, этот коэффициент будет высоким. Это сильно влияет на способность к абсорбции, так как низкое значение коэффициента означает и низкую абсорбцию, а при повышенном значении коэффициента распределения абсорбция через легочный эпителий будет гораздо выше.
