Мартин Блейзер - Жизнь после антибиотиков. Чем нам грозит устойчивость бактерий к антибиотикам и нарушение микрофлоры
Более свежие данные демонстрируют заметную тенденцию к увеличению роста в конце XX века. Голландцы, один из самых низкорослых народов Европы в начале XX века, сейчас – один из самых высоких. Улицы Амстердама наполнены юными великанами и великаншами. В Азии перемены еще более резкие. Когда я учился в Токио в 1975 году, то в переполненном метро с моим ростом 185 сантиметров видел вокруг море макушек с черными волосами. Возвратившись, уже иногда видел и лица.
Этому может быть много объяснений, в том числе улучшенное питание. Но мы разработали теорию, как микробы могут влиять на рост. Наше мнение таково, что питание играет свою роль, но его одного недостаточно, чтобы объяснить все временные и географические различия. Как говорилось в предыдущих главах, XIX век был временем, когда в промышленных странах санитарные условия сначала значительно ухудшились, а затем, благодаря предпринятым мерам здравоохранения, намного улучшились. В городских запасах воды обычно содержался микробный «суп» из человеческих патогенов и дружественных или комменсальных бактерий; и те и другие появлялись из-за загрязнения фекалиями. С конца века, когда во многих странах воду начали фильтровать и хлорировать, патогены пропали, и люди стали здоровее и выше. Холеры было меньше, диарейные заболевания стали мягче. Вакцины контролировали дифтерию, коклюш и другие серьезные детские инфекции.
Но вполне возможно, что наблюдаемые изменения могут быть вызваны потерей не только патогенов, но и дружественных бактерий. Наше понимание микробов, обитающих в нас, находится еще в зачаточном состоянии, так что пока не известно, какие могут сделать нас выше и существуют ли такие вообще. Но, основываясь на нашей недавней работе, я готов биться об заклад, что мы их найдем.
Связь между передачей микробов и ростом проливает определенный свет на вопрос, почему солдаты времен американской революции были выше, чем в Гражданскую войну. Если бы вы росли на ферме в середине XVIII века, то жили бы в сравнительной изоляции. Через восемьдесят лет, в переполненных американских городах, вы вряд ли смогли бы избежать эпидемических детских болезней, да и вода, скорее всего, была куда грязнее.
В 2002 году мы опубликовали эти идеи с доказательствами в статье под названием «Экология роста: воздействие передачи микробов на рост человека» в уважаемом журнале Perspectives in Biology and Medicine. Но мало кто удостоил ее вниманием – еще один широкий зевок.
Тем не менее я уже размышлял над продолжением, которое должно было называться «Экология веса», и у меня было немало схожих идей. Но статью я в результате так и не написал, потому что альтернативный путь к пониманию, почему мы толстеем, оказался намного более интересным.
Чтобы начать эту историю, вернемся в 1979 год, когда я поступил на работу в отдел кишечных заболеваний Центра по контролю и профилактике заболеваний, став главным консультантом по сальмонеллам. Моим заданием было отслеживать и изучать бактерии из рода Salmonella, а также другие патогены, поражающие желудочно-кишечный тракт. Как раз в то время я и сам подхватил серьезную сальмонелловую инфекцию, о которой уже писал. Я заболел тифом, съев зараженный арбуз, но большинство людей получают сальмонелловые инфекции из пищи животного происхождения – мяса, яиц, молока и молочных продуктов.
Вы помните, что сельскохозяйственным животным сейчас дают небольшие (субтерапевтические) дозы антибиотиков, чтобы стимулировать их рост. В то время никто не задумывался, почему это настолько эффективно. Когда я писал статью о росте, то понял, что на фермах проходит огромный эксперимент, вполне подходящий под мою идею о влиянии микробов на рост и вес.
Если фермеры могут целенаправленно влиять на рост своих животных, давая им в молодом возрасте антибиотики, что же мы делаем с нашими детьми, давая им курсы похожих лекарств? Может ли широкое применение антибиотиков в лечении инфекционных заболеваний иметь у детей аналогичный эффект?
На ферме дают небольшие дозы медикаментов постоянно. Это, очевидно, работает: те набирают вес. Мы даем детям бóльшие терапевтические дозы, но эпизодически, чтобы лечить инфекции. В каком-то смысле это огромная разница, но в общем одно и то же: воздействие антибиотиков на ранней стадии жизни вызывает микробные пертурбации, когда органы и системы только развиваются. Идея, что антибиотики могут вызывать лишний вес, что они – «недостающее звено» в эпидемии ожирения, кажется довольно оправданной. Но чтобы убедиться в этом, нужны эксперименты.
* * *Нет никаких сомнений, что использование лекарств фундаментальным образом изменяет развитие молодых животных. Чем раньше фермеры начинают давать их цыплятам, телятам и поросятам, тем больше меняется развитие. Самое интересное – фермеры обнаружили, что практически любой антибиотик стимулирует рост. Они все влияют, несмотря на различия в химическом классе и структуре, принципе и спектре действия.
Это значит, что работают медикаменты благодаря воздействию на микробиом в целом и его взаимодействие с носителем, а не из-за уникальных побочных эффектов или уничтожения конкретных бактерий. Судя по всему, они воздействуют на все аспекты роста и развития метаболических систем в критически важный период.
Кроме того, меня очень заинтересовал временной аспект: чем раньше давать лекарства, тем сильнее эффект. Самое простое объяснение – происходит сдвиг равновесия микробного состава кишечника. Некоторые бактерии начинают сильнее доминировать, другие угнетаются. Как мы знаем, микробы эволюционируют вместе с носителем. Теперь же фермеры умышленно изменяют условия, в которых происходило совместное эволюционирование, добиваясь равновесия. Как предсказывает модель Джона Нэша, если его нарушить, может произойти что-то плохое{144}. Идея проста, но вот последствия огромны.
Чтобы исследовать, как субтерапевтические дозы влияют на развитие, мы начали серию лабораторных экспериментов на мышах. Это стало самой интересной работой за всю карьеру.
Глава 13. …и толще
Целью было воссоздать в лаборатории увеличение веса и размеров, наблюдаемые у сельскохозяйственных животных, а затем выявить причины, которыми они обусловлены. Понадобилась большая команда, но ключевые роли в ней играли несколько ученых: Ильсын Чхо, врач и стипендиат-исследователь по гастроэнтерологии; Лори Кокс, аспирантка, чья диссертация была посвящена экспериментам на мышах и которая еще в четырнадцать лет начала работать с бактериями в компании отца, производившей материалы для бактериологических лабораторий; студентка-бакалавр Яэль Нобель. Без таких умных и целеустремленных помощников я бы не проверил ни одной своей идеи. К поискам присоединились и многие другие: от школьников, подрабатывавших летом, до студентов, занимавшихся независимыми исследованиями, и гостей – ученых со всего мира{145}.
В 2007 году, после нескольких попыток запустить модель, мы наконец начали первый полный набор экспериментов по изучению фермерских практик, добавив четыре разных субтерапевтических курса антибиотиков (СТК) в воду в мышиных поилках. Рассматривали только самок, потому что они дерутся гораздо реже самцов, и это облегчило работу. Первые результаты оказались не слишком многообещающими: разницы в весе между мышами, получавшими СТК, и контрольной группой не наблюдалось.
Когда исследовательскому комитету Ильсына сообщили, что мыши не набирают вес, один из экспертов спросил: «А как меняется состав их тела?»{146} Он имел в виду массовую долю жира, мышц и костей. Мы не знали ответа.
– Может быть, провести ДЭРА и узнать? – предложил он.
Это аббревиатура от «двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии», теста, который измеряет у женщин толщину костей и связанный с этим риск остеопороза. Но кроме этого, говорит, сколько в теле жира, а сколько – мышц.
Предложение оказалось полезнейшим. Мы обнаружили, что у всех четырех групп СТК-мышей на 15 % больше жира, чем у контрольной группы – такую разницу нельзя объяснить простой случайностью.
Это было первое доказательство, что антибиотики изменяют обмен веществ и влияют на состав тела. СТК-мыши были жирнее, но вот мышечная масса была почти такой же, как у контрольной группы. Кроме того, обнаружилась неожиданная вещь: в возрасте семи недель, через три недели после начала курса антибиотиков, мыши начали ускоренно набирать костную массу. Это говорило о том, что они должны стать больше, длиннее и выше. Но к возрасту в десять недель костная масса была одинаковой у всех. Более ранний набор проявился только у мышей, которым давали лекарства. В последующих экспериментах мы так же обнаружили изменения роста костей, некоторые остались на всю жизнь. Этот эффект опять-таки не ограничивался только одним антибиотиком. Иначе все можно было бы списать на побочные эффекты конкретного лекарства. Повторюсь, он проявлялся для всех, использованных в эксперименте. Наша работа подтверждает идею, что вместе с улучшенным питанием и чистой водой медикаменты – один из факторов, благодаря которым люди в среднем сейчас выше, чем когда-либо.
