Мартин Блейзер - Жизнь после антибиотиков. Чем нам грозит устойчивость бактерий к антибиотикам и нарушение микрофлоры
Краткое изложение наших результатов было представлено на ежегодном собрании Американского общества грудных болезней в мае 2005 года{130}. К сожалению, встретили его зевотой. Наша работа не принадлежала к главному направлению изучения астмы, и даже специалисты по легочным болезням из команды Джоанны оказались намного меньше впечатлены результатом, чем я.
В исследовании Джоанны образцы крови также были протестированы на антитела к аллергенам, чтобы проверить, связана ли H. pylori с аллергическими реакциями. И здесь обнаружилась связь: присутствие бактерии ассоциировалось с меньшим количеством реакций на аллергены. Это говорило о том, что микроорганизм защищает от аллергии.
* * *Я продолжил работу. Удастся ли повторить наши результаты в другой популяции? Если мы действительно напали на что-то стоящее, увидим это снова. Мне пришла мысль: не стоит ли воспользоваться данными большого исследования под названием NHANES III: 20 000 американцев были выбраны как «представители страны», и с 1988 по 1994 год прошло несколько медосмотров с их участием.
Результаты анализов крови по-прежнему были доступны, в том числе на H. pylori{131}. Сидя в том же маленьком кабинете в здании ветеранской организации, в марте 2006 года я предложил доктору-эпидемиологу Ю Чэнь, молодой специалистке, недавно перешедшей в Нью-Йоркский университет, воспользоваться этими данными, чтобы проверить гипотезу об обратной пропорциональности между наличием H. pylori и заболеваемостью астмой. Она согласилась и сумела найти данные NHANES III о 7600 людях с астмой и анализами на H. pylori. Предыдущее исследование Джоанны с участием 500 человек было само по себе довольно большим, но здесь выборка была в пятнадцать раз больше.
5 мая 2006 года Ю прислала мне электронное письмо. «Я провела анализ данных NHANES… Они какие-то странные».
Торопясь на самолет в Чикаго, я засунул в чемодан присланные распечатки таблиц. Через несколько часов, спокойно усевшись в салоне, наконец их рассмотрел. Все было ясно: данные показали, что между наличием H. pylori и астмой действительно имеется обратно пропорциональная связь. Особенно выраженной она была для сagA-позитивных штаммов. Больше того, процент заболеваемости был ниже примерно на 40 %, как и в исследовании Джоанны.
Это второе большое, независимое, слепое исследование, которое дало результат, практически идентичный первому. Уже явно не простое совпадение. Нужно было, конечно, рассмотреть и другие вопросы, к тому же данные ничего не говорили о том, является отсутствие H. pylori предпосылкой к развитию астмы или наоборот. Но в тот момент, сидя в самолете, под шум двигателей и храп соседа по креслу, я осознал, что гипотеза верна{132}. И почувствовал себя так, словно прошел пешком большой путь и, наконец, едва дыша, мокрый от пота, поднялся на вершину горы – то был момент радостного возбуждения.
В исследовании Ю обнаружились дополнительные нюансы. Все обратно пропорциональные связи встречались у детей младше пятнадцати лет. Эффект был специфическим для детской астмы и никак не проявлялся во взрослом состоянии. Хотя заболеваемость в целом возросла после Второй мировой войны, чаще всего она встречалась среди детей – и в городах, и в сельской местности во всех развитых странах, но особенно уязвимы бедняки. Есть много теорий, объясняющих это; одна из популярных – они чаще встречаются с тараканами и другими насекомыми, которые могут служить важными триггерами астмы. Но не у всех в доме, где живут тараканы, встречается астма, а многие заболевают, хотя вообще ни разу в жизни не видели этих маленьких вредителей. Для меня главный вопрос даже не в том, почему у кого-то проявляется аллергия и после встречи с тараканом дыхание становится хриплым. Это я как раз понимаю. Вопрос, скорее, в том, почему после этой встречи у большинства детей хрипы проходят, но не у всех.
В записях NHANES III была информация и о сенной лихорадке, и об аллергическом рините. Опять-таки мы нашли обратный эффект, и опять-таки в детях, а не во взрослых, и он был более сильный для cagA-позитивных штаммов. Эта работа стала первым доказательством, что присутствие H. pylori в желудке ребенка может защищать его от сенной лихорадки. Как и астма, эта болезнь с постепенным исчезновением H. pylori стала все больше распространяться.
NHANES III оказалось настоящей сокровищницей (деньги налогоплательщиков принесли реальную пользу). Ю сумела связать анализы на H. pylori с результатами кожных тестов на аллергию у более чем 24 000 людей. Для каждого из шести рассмотренных аллергенов наблюдалась обратно пропорциональная зависимость от наличия бактерий, а для четырех из них (пыльца, рожь, чертополох, альтернария) разница оказалась статистически значимой. Как и в случае с астмой и сенной лихорадкой, люди с H. pylori с меньшей вероятностью проявляли кожную реакцию на аллергены. Сразу проясним ситуацию: я не хочу сказать, что существует какая-то прямая связь между нашей бактерией и, например, чертополохом. Скорее, она оказывает какое-то общее воздействие на иммунитет, на способность людей отключить аллергическую реакцию.
Эти дополнительные результаты были очень важными, потому что показали похожую связь с тремя разными, но родственными заболеваниями: астмой, сенной лихорадкой и кожными аллергиями. Кроме того, результаты подтвердились в более крупных выборках{133}, когда Ю и я провели еще одно большое исследование. Мы использовали анализы, взятые у людей из программы NHANES в 1999 году. Почти десять лет спустя результаты вышли схожими.
Я начал изучать астму из-за ее связи с ГЭРБ. Поначалу соглашался с популярным объяснением, что изжога приводит к астме из-за того, что в нижнюю часть пищевода попадают желудочный сок, желчь и другие токсичные вещества, которые потом поднимаются вверх и через трахею оказываются в дыхательных путях. Но эта теория не объясняет происхождение сенной лихорадки и кожных аллергий, потому что они развиваются очень далеко от пищевода. Учитывая, что все эти недуги аллергической природы, возник очевидный вопрос: влияет ли H. pylori на иммунитет? И как вообще желудочный микроб может влиять на иммунитет?
Ответ, к которому я, в конце концов, пришел, близок к исходным наблюдениям Робина Уоррена, австралийского патолога, который связал H. pylori с гастритом – большим скоплением (больше, чем считается нормальным) воспалительных и иммунных клеток на стенке желудка. Но какая стенка нормальна: современная, без H. pylori{134} и с небольшим количеством вышеупомянутых клеток (без гастрита), или же более древняя, с H. pylori и большим их количеством (гастрит)?
Как и кишечник, стенка желудка – дом для многочисленных типов клеток, участвующих в работе иммунитета. Среди них – белые кровяные тельца, сражающиеся с инфекциями, и другие, регулирующие иммунитет. Кроме того, присутствуют так называемые дендритные клетки с длинными выступающими отростками, которые чувствуют находящиеся поблизости бактерии и реагируют на них. Когда они активируются, то передают сигнал тревоги лимфоцитам, белым кровяным тельцам, которые составляют основную часть полицейских сил вашего тела.
Лимфоциты разными способами укрепляют оборону. А кроме того, у них есть память: большинство помнят какой-либо химический аспект конкретного события, например, компонент бактериальной стенки от прошлой инфекции. Каждый раз, когда ребенок заболевает стрептококковым фарингитом, его тело все лучше их запоминает, и, в конце концов, при очередном заражении перестают проявляться симптомы – вырабатывается иммунитет. Вакцины и дозы антигенов используют такие функции, чтобы сделать его сильным.
Вас не должно удивлять, что стенка желудочно-кишечного тракта, от рта до ануса, населена клетками-дендритами, которые засекают бактерии, и лимфоцитами, которые реагируют на них. Причем и на обычных обитателей, и на непрошеных гостей, но не всегда одинаково. Лимфоциты запоминают и злоумышленников, которых нужно ловить сразу после обнаружения, и гостей, с которыми нужно обращаться предельно учтиво.
В стенке желудка тоже живут белые кровяные тельца: B-лимфоциты, которые вырабатывают антитела, и T-лимфоциты, которые занимаются комплексной защитой. Но иммунные клетки могут выполнять противоположные функции: быть активаторами или подавителями. Некоторые преимущественно запускают воспалительный процесс, а другие, которые называют регуляторными T-лимфоцитами или T-супрессорами, модифицируют и подавляют реакции. Мы не хотим, чтобы любое мелкое происшествие перерастало в полномасштабную войну – это будет слишком разрушительно. Нам нужны полицейские силы для регулирования армии – что-то вроде военной полиции, поддерживающей порядок в войсках. Это одна из ролей, которую играют T-супрессоры. Часть «гастрита», который патологи видят на стенке желудка при колонизации H. pylori, на самом деле представляет собой лимфоциты, реагирующие на бактерию. В желудке с H. pylori живет больше лимфоцитов и намного больше T-супрессоров, чем в «современном» без этой бактерии.
