Джереми Тейлор - Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией
Чтобы понять, как «старые друзья» манипулируют нашей иммунной системой, чтобы замаскироваться под «своих», нам понадобится знание некоторых основополагающих фак тов о том, как устроена и как функционирует эта система. Человеческая иммунная система состоит из двух подсистем: врожденной иммунной системы, которая есть у всех животных, включая позвоночных и беспозвоночных, и адаптивной иммунной системы, которая имеется только у позвоночных. Врожденная иммунная система реагирует на патогены неспецифическим образом – она не может обеспечить длительной, надежной защиты, поскольку не обладает иммунологической памятью и не запоминает патогены, с которыми сталкивается. Как только иммунная система обнаруживает патоген, она немедленно начинает действовать, запуская в месте повреждения или проникновения инфекции воспалительную реакцию. Она «оцепляет» зараженный участок, расширяет окружающие кровеносные сосуды и стягивает к этому месту иммунные клетки для борьбы с инфекцией. За воспалительную реакцию отвечают цитокины – вещества, обеспечивающие передачу сигналов между иммунными клетками, а также гистамины и простагландины. Наиболее важными «провоспалительными» цитокинами являются фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), гамма-интерферон (интерферон γ) и интерлейкины 1, 6, 7 и 17. Система врожденного иммунитета также включает вспомогательную систему белков плазмы крови, которая помогает другим иммунным клеткам или дополняет их действие: атакует и разрушает патогены, специально маркирует их, чтобы сделать распознаваемыми для иммунных клеток, и привлекает на поле боя еще больше провоспалительных факторов.
Основные клетки врожденной иммунной системы – это лейкоциты (белые кровяные клетки). Существует множество разных видов лейкоцитов. Тучные клетки (мастоциты) присутствуют во всех слизистых оболочках, например, кишечника и легких, и вырабатывают гистамин, цитокины и хемокины – вид цитокинов, которые действуют как дорожные указатели для других иммунных клеток, направляя их к месту действия. Наиболее важными среди лейкоцитов являются фагоциты – группа клеток, которые активно захватывают и поглощают чужеродные организмы. Эта группа включает макрофаги (буквально «большие поедатели»); нейтрофилы, которые вырабатывают токсичные для болезнетворных организмов химические вещества, такие как перекись водорода, свободные радикалы и гипохлорит (природный отбеливатель), и дендритные клетки, особенно распространенные в стенке кишечника, чья основная задача – захватывать чужеродные белки (антигены) из оболочки болезнетворных бактерий и вирусов и затем «презентовать» их на своей поверхности в такой форме, чтобы клетки адаптивной иммунной системы могли распознать их и запустить иммунный ответ. Дендритные клетки играют роль связующего звена между врожденной и адаптивной иммунной системой.
Ключевыми агентами адаптивной иммунной системы являются два типа белых кровяных клеток, называемых лимфоцитами. Первый тип – B-клетки (B-лимфоциты), которые образуются в костном мозге и в незрелом виде поступают в различные лимфоидные ткани, такие как селезенка, лимфатические узлы и иммунологически активная ткань стенки кишечника. Зрелые В-лимфоциты синтезируют на своей поверхности специальные рецепторные молекулы, предназначенные для распознавания антигенов чужеродных микроорганизмов. Эти рецепторы представляют собой молекулы иммуноглобулина с гипервариабельным «наконечником». Гены, кодирующие этот гипервариабельный участок, способны очень быстро мутировать, производя почти бесконечное число комбинаций, с тем чтобы создать рецептор, точно соответствующий антигенам конкретного патогенного организма. Таким образом, наивные В-клетки могут быстро произвести правильный замок для любого антигенного ключа. После связывания антигена с рецептором В-клетка либо трансформируется в плазматическую клетку и превращается в фабрику по выработке антител – она штампует миллионы копий данной рецепторной молекулы и выпускает их в свободное плавание в кровяное русло, где они находят и связывают соответствующие антигены; либо она превращается в В-клетку памяти, которая может долгое время жить в организме, сохраняя информацию об активировавшем ее антигене, и при новой встрече со старым врагом немедленно запускать иммунную реакцию.
Второй ключевой агент адаптивной иммунной системы – это Т-клетки, или Т-лимфоциты. Их незрелые предшественники мигрируют из костного мозга в тимус (отсюда и название Т-клетки), где они проходят несколько этапов созревания. Одна группа Т-лимфоцитов, эффекторные Т-лимфоциты, также имеют на своей мембране гипервариабельные рецепторы, которые могут быть трансформированы под любой антиген, находящийся на оболочке вторгшегося вируса или бактерии. Они не вырабатывают антитела, а непосредственно атакуют захватчиков и уничтожают их. Т-лимфоциты быстро производят целую армию клонов, специфических по отношению к конкретному антигену, которая бросается на уничтожение микроорганизмов с данным антигенным профилем. Часть этих специфических Т-лимфоцитов может оставаться в крови и лимфе двадцать лет и больше, отвечая за так называемую полупостоянную иммунологическую память. Именно эта память обеспечивает нас приобретенным иммунитетом, благодаря которому мы быстрее и легче справляемся с последующими вторжениями уже знакомого патогена, поскольку наши В-клетки памяти и Т-клетки уже наготове, как ружье с взведенным курком. Этот же принцип лежит в основе вакцинации, когда в организм вводятся мертвые, инактивированные или ослабленные вирусы и бактерии или же извлеченные из их внешней оболочки антигены, чтобы заставить организм выработать клоны лимфоцитов памяти, готовые немедленно дать отпор при проникновении настоящего, активного патогена. Таким образом, адаптивная иммунная система распознает конкретные антигены, производит специфические рецепторы и антитела для борьбы с ними, запоминает врагов «в лицо» и мгновенно дает отпор при следующей встрече с ними. Оба вида лимфоцитов – В-клетки и Т-клетки – проходят процесс созревания в костном мозге или тимусе, где отсеиваются те новобранцы, которые слишком сильно реагируют на «свои» антигены – белковые маркеры, находящиеся на собственных клетках организма. Другими словами, их «учат» проводить различие между «своими» и «чужими» и действовать соответственно.
Решающее значение для понимания аллергических и аутоиммунных заболеваний имеют два других вида Т-лимфоцитов. Первые – это Т-хелперы, или Тх (от английского helper – помощник). Они называются так потому, что помогают другим белым кровяным клеткам организовать защиту от патогенов. После активизации антигенами, «презентованными» другими клетками, они вырабатывают сигнальные молекулы – цитокины, которые могут либо подавлять, либо, наоборот, запускать иммунный ответ. Нас интересуют три типа Т-хелперов – это Tх1, задействованные в аутоиммунных заболеваниях; Tх2, которые участвуют в реализации ответа на кишечных гельминтов и типичные аллергены (и, следовательно, замешаны во всех аллергических и атопических расстройствах), и Tх17. Все трое обеспечивают защиту от целого ряда микробных захватчиков, против которых бессильны другие Т-хелперы, и продуцируют очень мощные провоспалительные цитокины – вследствие чего они также способны вызывать широкий спектр аутоиммунных заболеваний. Второй вид Т-лимфоцитов, который интересен в контексте нашего разговора, – это регуляторные Т-лимфоциты (Treg). Их задача – подавляя или регулируя активность хелперов Тх1 и Тх2 и других иммунных клеток-убийц, не давать им выходить из-под контроля. В частности, они отвечают за прекращение воспалительной цитотоксической реакции, как только вторгшийся патоген уничтожен.
На момент появления гигиенической гипотезы предполагалось, что клетки Тх1 и Тх2 являются антагонистами, функционируя по принципу качелей – т. е. факторы, способствующие выработке клеток Тх1, ингибируют выработку клеток Тх2, таким образом предотвращая аллергические реакции. И наоборот, факторы, приводящие к увеличению популяции клеток Тх2, подавляют выработку клеток Тх1, что предотвращает аутоиммунные реакции. Однако вскоре стало очевидно, что при некоторых видах аутоиммунных расстройств пациенты одновременно страдают и атопическими заболеваниями (как семья Джонсонов), и, кроме того, неспроста в развитых странах мира наблюдается одновременный рост аутоиммунных и аллергических заболеваний. Это заставило ученых пересмотреть свои представления о динамике иммунной системы, и в настоящее время считается, что именно регуляторные Т-клетки выполняют функцию главного переключателя, который запускает выработку всех эффекторных клеток – в том числе Тх1 и Тх2 – в иммунной системе. Для того чтобы наша иммунная система не рассматривала их как угрозу и не бросалась в бой, наши «старые друзья» используют хитрый прием – они стимулируют выработку регуляторных Т-лимфоцитов, которые сдерживают штурмовые батальоны эффекторных Т-клеток и, таким образом, вызывают состояние иммунологической толерантности. Например, микробиологи Джун Раунд и Саркис Мазманян исследовали пробиотические бактерии группы Bacteroides fragilis, которые присутствуют в кишечнике большинства млекопитающих. Они обнаружили, что эти бактерии синтезируют специфическое симбиотическое вещество, называемое полисахаридом А (PSA), которое связывается непосредственно с одним из рецепторов регуляторных Т-лимфоцитов. PSA действует как «паспорт», благодаря которому эти лимфоциты принимают бактерий за «своих» и подавляют воспалительную реакцию. Когда же исследователи блокировали выработку полисахарида А у Bacteroides fragilis, регуляторные лимфоциты немедленно распознавали в них «чужаков» и активизировали клетки Тх17, которые запускали воспалительную реакцию и уничтожали захватчиков.
