Рой Эскапа - Пить, чтобы бросить пить
Опиоидные антагонисты долгое время применялись при обычной анестезии для устранения действия таких опиатов, как морфий. Опиоидные антагонисты способны блокировать опиоидные рецепторы в мозгу, не позволяя им получать опиоиды. Синклер сравнивает это с ключом, который не подходит к замку. До тех пор, пока налтрексон находится в замке, предназначенном для эндорфина, сам по себе эндорфин и другие опиаты отскакивают, не производя никакого действия. Но налтрексон как таковой – это неподходящий «ключ», и открыть замок он не может. Иначе говоря, когда организм абсорбирует такой опиоидный антагонист, как налтрексон, опиоидная система мозга закрывается и эндорфины не могут активизировать или стимулировать опиоидные рецепторы мозга.
Опиодидные антагонисты не вызывают никаких других процессов и не позволяют вам чувствовать ни подъёма, ни упадка. Но они настолько сильны, что могут устранить действие опиатов в мозгу, даже если вы уже приняли избыточную дозу опиатов. Налоксон, краткосрочный опиоидный антагонист, применяют в клиниках во всём мире в качестве спасительного противоядия для ликвидации последствий наркотического опьянения от передозировки героина.[7]
Фармакологическое отвыкание: устранение зависимости и лечениеПеред тем как провести клинические испытания на людях, Синклер провёл десятки экспериментов по исследованию налтрексона, налмафена и налоксона на сильно пьющих крысах «АлАл» и других крысах, привыкших к алкоголю. Опыты показали, что если наркотически зависимым крысам дать антагонист для блокирования в мозгу опиоидных (эндорфинных) рецепторов, то отмечается уменьшение потребления алкогольного раствора. Это было важное открытие, т. к. стало понятно, что данные лекарственные препараты могут помочь алкоголикам. Не менее важно было понимание сути уменьшения потребления алкоголя: стал понятен механизм действия антагонистов и, следовательно, выяснилось, как именно людям следует применять эти препараты.
На Рис. 2 приведены результаты типичного эксперимента. Крысы ранее пили алкогольный раствор в течение нескольких месяцев, а теперь им его давали только на 1 час в день – это был «час радости». Вода и пища были им доступны постоянно, но каждый раз, когда на клетках появлялись бутылки с алкоголем, крысы набрасывались на него и принимались жадно пить – вследствие ЭАД. Первый столбик показывает среднее количество алкоголя, выпиваемого в каждый «час радости» в течение недели до начала лечения. Затем крысам давали антагонист (в данном случае – налмафен): его им вводили незадолго до каждого из следующих 5-ти ежедневных сеансов. Отметим, что потребление алкоголя в первом сеансе не уменьшилось. Более того, потребление в первый день лечения было даже чуть выше. Это очень важно. Сам по себе препарат не уменьшал тягу животных к алкоголю. Когда бутылки с алкоголем появлялись на клетках, все крысы подбегали к ним и моментально принимались пить. Лекарство давало результат только после того, как крысы выпивали алкоголь, который абсорбировался, поступал в мозг и высвобождались эндорфины. В этот момент препарат блокировал влияние эндорфинов, препятствуя ожидаемому привыканию, которое обычно создают эндорфины. Тем самым модель потребления алкоголя и тяга к нему становились несколько слабее благодаря механизму отвыкания. Впервые это происходило только на второй день курса лечения. На этот раз крысы не так быстро подходили к бутылкам и выпивали намного меньше алкоголя. Затем, после того, как алкоголь абсорбировался и высвобождались эндорфины, препарат снова блокировал привыкание. Тем самым усвоенная ранее модель поведения ослаблялась ещё больше. На 3-й день крысы проявляли ещё меньший интерес к алкоголю. Каждый раз потребление алкоголя при отсутствии последующего подкрепления было шагом на пути к отвыканию, а тяга к алкоголю уменьшалась. На 5-й день только одна крыса подошла к бутылке во время «часа радости».
Рис. 2. Отвыкание крыс от потребления алкоголя
Среднее значение в предшествующую неделю ➝ Крысам давали алкоголь в течение одного часа в день без опиоидного антагониста = Высокая степень потребления алкоголя Сеансы отвыкания ➝ Крысам давали опиоидный антагонист, а затем алкоголь = Потребление алкоголя уменьшилось, но не в первом сеансе
Последующие сеансы ➝ Крысам давали алкоголь без опиоидного антагониста = Потребление алкоголя по-прежнему значительно меньше, но начинает увеличиваться
* < 5 % вероятность того, что понижение на прошлой неделе было случайным
** вероятность <1 %.
(Синклер, J.D. Презентация в PowerPoint. Финский национальный институт здравоохранения. Отделение исследований алкогольной зависимости, 1997–2008 г.г.). Более ранний вариант опубликован в 1998.
На следующий день, помеченный на рисунке как Post 1, крысам до приёма алкоголя не давали антагониста. Хотя почти всё предшествующее воздействие лекарственных препаратов было устранено, крысы всё равно выпили очень мало алкоголя. Следующий сеанс, Post 2, состоялся через неделю, когда все антагонисты наверняка вышли из организма, но алкоголя по-прежнему потреблялось намного меньше.
Это тоже важный момент. Снова становится очевидным, что количество выпиваемого алкоголя уменьшается не просто благодаря лекарственному препарату: после окончания приёма препаратаколичество потребляемого алкоголя продолжало уменьшаться. А принятие алкоголя с одновременным принятием лекарства – налтрексон + алкоголь – ослабляло в мозгу крыс потребность употреблять алкоголь. Заметим, однако, что употребление алкоголя в отмеченные на графике дни имеет тенденцию дать задний ход. В эти дни испытуемые не принимали антагониста и потреблялся алкоголь: тогда снова возникало усиление и прежняя модель поведения – принятие алкоголя – возвращалась. Это и понятно, ведь известно, что отвыкание часто уступает место новому привыканию. Зависящие от алкоголя животные переставали пить, т. к. антагонист препятствовал усилению от эндорфинов после приёма алкоголя. Синклер назвал этот процесс снятия зависимости фармакологическим отвыканием, которое сейчас известно как метод Синклера.[8]
Синклер чётко показал, что причиной ослабления алкогольной зависимости является отвыкание. Он повторял эти опыты множество раз, в различных вариантах. Эта же модель снижения потребления постоянно наблюдалась для алкоголя и сахарина, которые высвобождают эндорфины в мозгу. Кроме того, при правильном применении опиоидные антагонисты снимают потребление этих веществ, как, например, метадон, действующий подобно морфию.[9] Крысы и люди имеют идентичные кривые привыкания и отвыкания, хотя отвыкание происходит быстрее у крыс, усвоивших приём алкоголя только в одних лабораторных условиях (Рис. 2), чем у людей (Рис. 3 и 4), у которых привычка пить вырабатывалась годами в самых разных ситуациях.
Привычка пить ослабляется у крыс-алкоголиков: отвыканиеКривая на Рис. 3 показывает модель снижения у 115 пациентов, страдающих алкоголизмом. Принятие алкоголя уменьшается со среднего значения в 37 единиц до 9 единиц в неделю (описание мер потребления алкоголя см. в Гл. 9).
Такая же модель снижения – кривая отвыкания – наблюдалась у крыс, получавших налоксон, налмафен или налтрексон перед принятием алкоголя (Рис. 2).
Уменьшение употребления алкоголя у реальных пациентовОтметим, что принятие алкоголя не очень уменьшилось, когда пациенты впервые стали принимать налтрексон перед выпивкой. Через 10 дней, при первом повторном посещении, у них в контрольных записях было сказано, что они по-прежнему потребляли около 32 единиц. Так же, как у крыс, налтрексон не приводит к немедленному снижению тяги к алкоголю. Но комбинация потребления алкоголя с блокированием усиления при помощи налтрексона постепенно ослабляет данную модель поведения. Эти данные получены при исследовании первых 147 пациентов в Финляндии. Курс лечения оказался успешным у 115 из них, – это 78 % на графике. Многие, но не все неудачи приходятся на пациентов, не применявших лекарственного препарата.
Рис. 4. Отвыкание от пристрастия к алкоголю
(Перепечатано из: Sinclair, J. D. (2001) Evidence about the use of naltrexone and for different ways of using it in the treatment of alcoholism. Alcohol and Alcoholism, 36: 2-10, 2001.)
Craving – пристрастие к алкоголю
Синклер попросил пациентов также оценивать своё личное пристрастие к алкоголю по мере продолжения курса лечения. Оказалось, что пристрастие уменьшалось при продолжении приёма алкоголя и налтрексона. Здесь мы видим, как уровни пристрастия, отмеченные на визуальной шкале аналогий (см. Гл. 9 – Шаг 4: Диаграмма уменьшения пристрастия к алкоголю), уменьшались (Рис. 4). К моменту, когда эти данные были собраны, 75 % больных завершили серию из первых 6 посещений (около 100 дней). Белой линией отмечены показанные ими результаты. В то же время, другие пациенты находились на более ранних стадиях лечения. Результатам, показанным всеми пациентами, в т. ч. находящимися на ранних стадиях, соответствуют красные кружочки и жёлтые линии. В обоих случаях уменьшение тяги к алкоголю соответствовало кривой отвыкания (синяя линия). Примерно через 3 года потребность в алкоголе снова измерили, и она снова, как и ожидалось, оказалась ниже, т. к. каждый раз, когда пациент принимал алкоголь в период между сессиями, продолжая принимать налтрексон, имела место одна или несколько стадий отвыкания, продолжающих подавлять потребность в алкоголе.
