Сиддхартха Мукерджи - Царь всех болезней. Биография рака
Второй раз ученые подобрались к причинам рака почти вплотную — едва не угодив в центральный нервный узел канцерогенеза — через несколько десятилетий после странной бразильской истории. В 1910-е годы Томас Морган, изучая в Колумбийском университете генетику дрозофил, заметил, что среди мушек время от времени появляются мутантные особи. В биологии слово «мутант» означает особь, отличающуюся от нормальных. В огромной стае мух с нормальными крыльями иногда возникает «уродец» с круглыми или искривленными крыльями. Морган заметил это и понял, что мутации являются результатом нарушения в генах и передаются от одного поколения следующим.
Однако что вызывало эти мутации? В 1928 году Герман Джозеф Меллер, один из учеников Моргана, обнаружил, что рентгеновское излучение во много раз повышает уровень мутаций у дрозофил. В опытах же самого Моргана мутации дрозофил происходили спонтанно. Как выяснилось впоследствии, при удвоении ДНК перед делением клетки иной раз происходят сбои и ошибки, вызывающие спонтанные изменения в генах, а тем самым и мутации. Меллер выяснил, что частоту таких изменений можно увеличить. Подвергая дрозофил облучению, он обнаружил, что получает по нескольку сотен мутантных мух за несколько месяцев — больше, чем Морган со своими коллегами получили в ходе двадцатилетней целенаправленной программы разведения дрозофил.
Связь между рентгеновскими лучами и мутациями едва не привела Моргана и Меллера к важнейшему прозрению насчет рака. Известно было, что радиация вызывает рак — вспомним хотя бы лейкемию Марии Кюри и рак языка у изготовителей часов с радием. Поскольку она же вызывает еще и мутации в генах, не могут ли подобные генетические изменения и служить «единой причиной» рака?
Если бы Меллер и Морган, ученик и учитель, сложили воедино свои внушительные научные таланты, они бы ответили на этот вопрос и открыли бы принципиальную связь между мутациями и злокачественностью. К сожалению, бывшие друзья и коллеги превратились в яростных и ожесточенных соперников. Ставший на старости лет сварливым и косным Морган отказался признать значение теории мутагенеза Меллера, посчитав ее вторичным наблюдением, не имеющим отношения к делу. Меллер же, в свою очередь, был обидчив до параноидальности — ему казалось, будто Морган украл его идеи и пожинает незаслуженную славу. В 1932 году, перебравшись со своей лабораторией в Техас, Меллер отправился в ближайший парк и выпил флакон снотворного, пытаясь покончить с собой. Он выжил, но тревожность и депрессия одолевали его всю жизнь, губительно сказываясь на его трудах в последние годы.
Морган упорно придерживался самого пессимистического мнения о важности работ, выполненных на дрозофилах, для понимания болезней людей. В 1933 году он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за имеющие огромное значение исследования генетики дрозофил, а в 1946 году Нобелевскую премию получил и Меллер, независимо от своего учителя. Однако сам Морган писал о медицинской значимости своих работ весьма уничижительно: «На мой взгляд, самый важный вклад, внесенный генетикой в медицину, является чисто интеллектуальным». Он допускал, что когда-нибудь, в неопределенно далеком будущем, слияние генетики и медицины все же произойдет. «Возможно, — рассуждал он, — тогда врач сможет позвать на консультацию своего приятеля-генетика».
Однако онкологам 1940-х годов идеи подобных консультаций казались преждевременными. Поиски внутренней, генетической причины рака со времен Бовери зашли в тупик. В раковых тканях наблюдались патологические митозы, но ни генетики, ни эмбриологи не могли ответить на ключевой вопрос: что вызывает столь резкий переход митозов от идеально выверенной программы к полному хаосу?
Более того, перед этим вопросом пасовало и биологическое воображение. Бовери проделал головокружительный переход от морских ежей к карциномам, а Морган — от гороха к плодовым мушкам отчасти потому, что и сама биология непринужденно скакала от организма к организму, повсюду обнаруживая все те же принципиальные клеточные схемы, заложенные в структуры всего мира живых организмов. Перенести логику этих структурных схем на человеческие болезни оказалось гораздо сложнее. Морган собрал в Колумбийском университете огромную коллекцию дрозофил-уродцев, но ни одно из этих уродств не напоминало реальные человеческие недуги. Никто не верил, что врач-онколог когда-нибудь воспользуется помощью «приятеля-генетика» в вопросах патофизиологии рака.
В 1970-е годы онкологи вернутся к языку генов и мутаций, но для обнаружения подлинной «единой причины» рака им суждено было еще полвека петлять по просторам новой биологии.
Под фонарями вирусов
Неопознанные летающие объекты, снежный человек, лохнесское чудовище и вирус рака у людей.
«Медикал уорлд ньюс» о четырех всем известных «загадках», которых никто никогда не видел, 1974 г.Биохимик Артур Корнберг однажды пошутил, что современная биология в ранние свои дни напоминала бедолагу, который искал потерянные ключи под фонарем, объясняя, что на самом деле он забыл их дома, но ищет «там, где светлее».
На заре современной биологии эксперименты на биологических организмах были трудновыполнимы, а результаты — малопредсказуемы, что приводило к жестким ограничениям при выборе экспериментальной модели. Ученые ставили опыты на самых простых организмах — плодовых мушках, морских ежах, бактериях, плесени, — в общем, «там, где светлее».
В онкологии роль такого пятна света играл вирус саркомы Рауса — редкий вирус, порождающий редкий рак у кур[27]. Он оставался самым надежным способом вызвать рак в живых организмах. Онкологи знали, что облучение, сажа, табачный дым и асбест представляют гораздо более распространенные факторы риска для образования рака у людей. Они слышали о странной бразильской семье, у которой вроде бы передавались гены ретинобластомы. Однако вирус Рауса отличался уникальной способностью манипулировать раком, а потому красовался на сцене в лучах всеобщего внимания.
Соблазн взять объектом исследования именно вирус Рауса усиливался за счет силы личности самого Пейтона Рауса. Упорный, убедительный и несгибаемый Раус проникся к своему вирусу почти родительской любовью и не желал рассматривать никакую другую теорию происхождения рака. Он признавал установленную эпидемиологами связь между экзогенными канцерогенами и раком (опубликованные в 1950 году исследования Долла и Хилла показали отчетливую связь курения и повышения частоты рака легких), однако эта корреляция не предлагала никакого объяснения механизму образования рака. По мнению Рауса, ответ мог быть только один — вирусы.
Таким образом, к началу 1950-х годов онкологи разделились на три враждующих стана. Вирусологи под предводительством Пейтона Рауса утверждали, что рак вызывается вирусами, хотя для людей ни одного такого вируса найдено не было. Эпидемиологи, в частности Долл и Хилл, стояли на том, что рак вызывается внешними факторами, хотя не могли предложить для своей теории и результатов никакого объяснения механизма действия. Третьи, последователи Теодора Бовери, заняли позицию в стороне от первых двух, имея слабые, косвенные доказательства, что рак может вызываться хранящимися в клетках генами, но не располагая ни полученными на человеческом материале данными эпидемиологов, ни изысканными экспериментальными прозрениями вирусологов. Великая наука рождается из великих противоречий… в биологии рака их было предостаточно. Вызывается ли рак вирусами? Или внешними факторами? Или причина скрыта внутри, в генах? Как вышло, что три группы исследователей, пытаясь изучить одного и того же слона, пришли к настолько противоположным вариантам ответов на самый важный вопрос о его строении?
В 1951 году молодой вирусолог по имени Говард Темин, защитив диссертацию, приехал в Калифорнийский технологический институт в Пасадене изучать там генетику дрозофил. Неуемный, наделенный богатым воображением, Темин скоро почувствовал, что мухи ему надоели, и, сменив тему, переключился на изучение вируса саркомы Рауса в лаборатории Ренато Дульбекко. Обходительный аристократ-калабриец с изысканными манерами управлял своей лабораторией в стиле отрешенного и отстраненного патриция. Темин идеально вписывался в эту атмосферу: если Дульбекко хотел дистанции, то Темин — независимости. Темин и группа молодых исследователей (среди которых был и Джон Карнс, будущий автор статьи в «Сайентифик американ» о войне с раком) в складчину сняли дом в Пасадене, где в свободное время Темин стряпал необычные блюда на всю команду и до поздней ночи рассуждал о загадках биологии.
В лаборатории он тоже решил состряпать необычный эксперимент, наверняка обреченный на неудачу. До конца 1950-х годов вирус саркомы Рауса демонстрировал способность вызывать рак исключительно у живых кур. Темин же в сотрудничестве с Гарри Рубином хотел изучить, как именно вирус преобразует нормальные клетки в раковые. Для этого им требовалась простая система, без живых кур и реальных опухолей — аналогичная бактериям в чашке Петри. Темин задумал создать рак в чашке Петри. В 1958 году, на седьмой год работы в лаборатории Дульбекко, ему это удалось. Он добавил вирус саркомы Рауса в слой растущих в чашке Петри нормальных клеток. Инфекция клеток вызвала их неконтролируемое деление, в результате чего формировалось множество бесформенных кучек, состоящих из нескольких сотен клеток. Темин предположил, что именно такие скопления — очаги — и представляют собой рак в его чистой и самой основной форме: бесконтрольно размножающиеся клетки, патологические митозы. Только необузданная сила воображения молодого ученого позволила увидеть в крохотных кучках клеток в чашке Петри воплощение сути глобального системного заболевания, убивающего тысячи людей. По убеждению Темина, в такой клетке и ее взаимодействии с вирусом содержатся все компоненты, необходимые для запуска процесса озлокачествления. Призрак изгнали из тела больного.
