Ник Лейн - Лестница жизни. Десять величайших изобретений эволюции
Значение этих открытий для нас невозможно переоценить. Существует принципиальная возможность отсрочить и даже предотвратить развитие всех болезней, связанных со старостью (от рака и сердечно-сосудистых заболеваний до болезни Альцгеймера), путем простых изменений в одном-единственном биохимическом пути. Это поистине поразительный ВЫВОД: “излечить” старение и все возрастные заболевания с помощью панацеи должно оказаться проще, чем излечить хоть одно такое заболевание, например болезнь Альцгеймера, у людей, достигших “состояния” старости. Это еще одна причина, по которой я считаю объяснение Медавара ошибочным. Мы вовсе не обречены на старение, мучимые “кладбищем” наших генов. Мы даже можем обойти это кладбище стороной, если избавимся от самого старения. Возрастные болезни связаны с биологическим, а не с хронологическим возрастом. “Излечив” старение, мы излечим и болезни старости - все разом. И главный вывод из всех генетических исследований, проведенных в этой области, таков: старение “излечимо”.
Существование биохимического пути, управляющего продолжительностью жизни, ставит перед нами несколько вопросов, касающихся эволюции. Первый напрашивающийся вывод (ошибочный) состоит в том, что продолжительность жизни “прописана” непосредственно в генах: что старение и смерть запрограммированы, предположительно ради выгоды всего вида в целом, как считал Вейсман. Но если одна-единственная мутация может увеличить продолжительность жизни вдвое, то почему мы не встречаем повсюду “мошенников” - животных, уклоняющихся от участия в выгодной для вида схеме ради собственной выгоды? Ответ прост. Раз животные не “мошенничают”, значит, “мошенничество” должно наказываться, причем достаточно сурово, чтобы наказание перевешивало преимущества долгой жизни. А если это так, то мы, возможно, предпочтем остаться с нашими возрастными болезнями.
Дело в том, что увеличение продолжительности жизни связано с одним серьезным затруднением: с сексом. Если мы хотим продлить жизнь и избежать возрастных болезней, нам стоит прочитать то, что напечатано мелким шрифтом в нашем контракте со смертью. Вот что интересно: мутации во всех генах, управляющих продолжительностью жизни (так называемых геронтогенах), продлевают жизнь, а не укорачивают ее. Настройки, установленные по умолчанию, всегда предполагают более короткую жизнь. Причины этого становятся понятны, если принять во внимание природу биохимического пути, контролируемого геронтогенами. Этот путь связан прежде всего не со старением, а с половым созреванием. На достижение животным половой зрелости требуется масса ресурсов и энергии, и если их не хватает, развитие лучше задержать, пока их удастся накопить. А это означает, что уровень доступных ресурсов необходимо отслеживать и переводить сведения о нем на биохимический язык, понятный клеткам, например, сообщая им: “Еды много. Самое время подумать о размножении. Готовьтесь к сексу!”
В качестве биохимического сигнала, указывающего на обилие ресурсов, выступает гормон инсулин, а также большой набор подобных ему гормонов, действующих в большем масштабе времени (недели или месяцы), в особенности инсулиноподобный фактор роста. Названия этих гормонов для нас здесь не важны: у одних только червей нематод имеется тридцать девять инсулиноподобных гормонов. Важно вот что: когда пищи много, эти гормоны начинают действовать, вызывая целый ряд изменений, связанных с развитием, и готовя организм к сексу. Если же пищи не хватает, соответствующие биохимические пути молчат и половое созревание задерживается. Но молчание этих путей не означает, что не происходит ничего. Напротив, отсутствие сигнала регистрируется другими датчиками, которые, по сути, перекрывают течение жизни. Они велят организму ждать до лучших времен и лишь тогда попытаться заняться сексом. В ожидании организм старается подольше уцелеть.
Идею о необходимости выбора между сексом и долгожительством впервые подробно изложил британский геронтолог Том Кирквуд еще в середине 70-х годов XX века, задолго до открытия геронтогенов. Кирквуд обосновал этот выбор необходимостью экономить энергию: энергетические возможности организма не безграничны, и за все приходится платить. Чем больше энергии уходит на секс, тем меньше ее остается на самоподдержание, и организмы, которые пытаются преуспеть и в том, и в другом, преуспеют меньше, чем те, которые умеют выбрать что-то одно. Крайние случаи касаются животных, размножающихся лишь один раз в жизни и вообще не заботящихся о своем потомстве, например тихоокеанских лососей. Их трагическая гибель на самом деле объясняется не столько запрограммированной смертью, сколько полным вложением всех ресурсов в дело всей их жизни - в размножение5. Они разрушают свой организм и гибнут за считанные дни потому, что отдают 100 % своих ресурсов сексу, полностью отказывая самоподдержанию в “финансировании”. Животные, размножающиеся не один раз в жизни, вынуждены выделять меньше средств на секс и больше на самоподдержание, а животные, на протяжении многих лет отдающие массу ресурсов на заботу о потомстве (как мы), могут позволить себе тратить на секс еще меньше. Так или иначе, всегда приходится делать выбор, и у животных этим выбором управляют инсулиноподобные гормоны.
Мутации в геронтогенах приводят к “молчанию” этих гормонов. Они выключают сигнал об изобилии и подстегивают гены, отвечающие за поддержание организма. Даже если пищи достаточно, мутантные геронтогены на это не реагируют, не внимая зову сирен, исходящему от инсулина. Злая ирония судьбы, в частности, проявляется в том, что у людей инсулинорезистентность вызывает не увеличение продолжительности жизни, а развитие диабета. Проблема связана с тем, что переедание вкупе с физиологической установкой на накопление ресурсов в ожидании лучших времен приводит к избыточному весу, диабету и ранней смерти. Кроме того, злая ирония еще и в том, что наказание за продление жизни - отсрочивание секса - при этом никуда не девается и проявляется в бесплодии. Так что диабет не случайно связан с бесплодием. И диабет, и бесплодие вызываются одним и тем же гормональным отклонением. Выключение реакции на инсулин продлевает жизнь, только если оставаться голодным и только ценою высокой вероятности не оставить потомства.
Причем, оказывается, и здесь тоже есть злая ирония: все это нам известно уже не один десяток лет. Тот малоприятный факт, что если оставаться немного голодным, это продлевает жизнь, получил признание еще в 20-х годах XX века. Данный метод называют ограничением калорийности питания. Крысы, рацион которых сбалансирован, но отличается содержанием калорий на 40 % ниже нормы, живут в полтора раза дольше, чем их упитанные братья и сестры, и при этом реже страдают от возрастных заболеваний. Как и в рассмотренных выше случаях, болезни, связанные с возрастом, задерживаются здесь на неопределенный срок, и меньше оказывается вероятность того, что они вообще разовьются. Точно неизвестно, имеет ли ограничение калорийности и у людей тот же эффект, что у крыс, но некоторые данные указывают на то, что имеет, хотя и несколько более слабый: результаты биохимических исследований заставляют предположить, что у нас и у крыс подобная диета вызывает сходные изменения. Но несмотря на то, что нам было известно об эффекте ограничения калорийности питания не одно десятилетие, мы по-прежнему очень мало знаем, как и почему он возникает, и даже действительно ли он возникает и у людей.
Одна из причин этого состоит в том, что полноценное исследование продолжительности жизни человека заняло бы не один десяток лет, а такой срок может обескуражить даже самых усердных исследователей6. Еще одна причина связана с давним убеждением, что более долгая жизнь означает жизнь более медленную и более скучную, что, кстати, неверно - и это обнадеживает. Ограничение калорийности повышает эффективность использования энергии, не снижая при этом общего уровня энергии: напротив, общий уровень энергии даже демонстрирует тенденцию к повышению. Но главная причина, почему нам по-прежнему известно так мало, связана с тем, что биохимическая система, лежащая в основе эффекта ограничения калорийности, представляет собой чудовищный клубок обратных связей, параллельных путей и повторов, притом меняющийся от ткани к ткани и от вида к виду, что тоже сильно затрудняет его распутывание. Геронтогены важны прежде всего демонстрацией того, что несколько скромных изменений в этой сложной системе могут иметь принципиальное значение. Неудивительно, что их открытие вдохновило исследователей на активные изыскания в данной области.
Предполагается, что эффект ограничения калорийности связан, по крайней мере отчасти, с работой биохимических путей, управляемых геронтогенами. Здесь действует принцип переключателя: секс или долгожительство. Главная проблема с ограничением калорий состоит в том, что оно ставит этот переключатель на долгожительство, оставляя мало места для компромисса. Но с геронтогенами так получается не всегда. Некоторые мутации в геронтогенах действительно подавляют механизм полового созревания (например, первая открытая мутация в гене age-1 подавляет его на 75 %), но отнюдь не все. Как выяснилось, некоторые мутации в геронтогенах и продлевают жизнь, и сохраняют здоровье, но почти не подавляют сексуальность - слегка отсрочивают, но отнюдь не останавливают ее развитие. Другие могут останавливать половое созревание у молодых животных, но не имеют явных отрицательных последствий у более зрелых. Подробности здесь не важны, а важно то, что у нас имеется возможность изобрести способ отделить секс от долгожительства и активировать гены, ответственные за долгожительство, без губительных последствий для сексуальности.
