Сиддхартха Мукерджи - Царь всех болезней. Биография рака
Только через пятьдесят лет со времен эксперимента Вёлера продукты красильной индустрии наконец физически соприкоснулись с живыми клетками. В 1878 году в Лейпциге двадцатичетырехлетний студент-медик Пауль Эрлих, ища себе тему для работы, предложил использовать текстильные красители — анилин и его разноцветные производные — для окраски животных тканей. Эрлих надеялся, что в самом лучшем случае красители помогут детальнее рассмотреть ткани под микроскопом. Но, к своему изумлению, обнаружил, что эти красители красят отнюдь не все подряд и без разбора. Производные анилина окрашивали лишь определенные части клетки, обрисовывая одни структуры и не затрагивая остальных. Складывалось впечатление, что они способны различать внутриклеточные химические вещества — связываться с одними и не связываться с другими.
Эта молекулярная специфичность, столь ярко выраженная в реакции между красителем и клеткой, не давала Эрлиху покоя. В 1882 году, работая с Робертом Кохом, он обнаружил еще одну современную химическую краску, на этот раз для микобактерий — микроорганизмов, которые, как установил Кох, вызывают туберкулез. Через несколько лет Эрлих открыл, что если инъецировать животным определенные токсины, то у них образуются антитоксины, связывающие и нейтрализующие эти яды с удивительной избирательностью (впоследствии эти антитоксины получили название антител). Он выделил из лошадиной крови сильнодействующую сыворотку против дифтерийного токсина, а затем перебрался в Институт разработки и контроля сывороток в Штеглице, где наладил промышленное производство этой сыворотки, после чего основал во Франкфурте собственную лабораторию.
Однако чем шире Эрлих исследовал биологический мир, тем чаще возвращался к изначальной своей идее. Биологическая вселенная полна молекул, избирающих себе партнеров, — совсем как хороший замок, который открывается только определенным ключом: токсины неразделимо связываются с антитоксинами, красители обрисовывают только определенные части клетки, химические краски ловко выделяют из смеси микробов только один класс микроорганизмов. Если биология, рассудил Эрлих, — всего лишь изощренная игра химических соединений в «найди пару», то вдруг какое-либо химическое вещество способно отличать бактериальные клетки от животных и убивать болезнетворные микроорганизмы, не причиняя вреда больному?
Однажды вечером, возвращаясь с конференции в набитом вагоне ночного поезда из Берлина во Франкфурт, Эрлих живо описал свою идею двум коллегам по науке. «Мне пришло в голову, что… возможно найти искусственные соединения, которые бы могли по-настоящему и избирательно лечить от тех или иных недугов, а не просто приносили бы временное облегчение для того или иного симптома… Такие лечащие средства — a priori — должны уничтожать болезнетворных микробов непосредственным образом, не „действуя на расстоянии“, а лишь когда химическое вещество прикрепляется к паразиту. Паразитов можно убить только в том случае, когда препарат имеет с ними определенное сродство, специфичное соответствие».
К тому времени остальные пассажиры уже подремывали или вовсю клевали носом. Однако этот мимолетный разговор в вагоне содержал в себе одну из важнейших медицинских идей в ее чистом, первичном виде. Концепция химиотерапии, использования специфических химических веществ для лечения больного организма, родилась среди ночи.
* * *Эрлих принялся искать свои «лечащие средства» в знакомом источнике: сокровищнице красильной химической промышленности, сыгравшей огромную роль в его юношеских биологических экспериментах. Лаборатория Эрлиха находилась поблизости от процветающих красильных цехов Франкфурта — Франкфуртской анилиновой фабрики и фирмы «Леопольд Каселла и Кº», — и ему не составляло труда достать химические красители и их производные: всего-то и надо было прогуляться через долину. Теперь, когда Эрлиху стали доступны тысячи соединений, он затеял серию экспериментов, чтобы проверить биологический эффект этих веществ на животных.
Начал он с поисков антимикробных препаратов отчасти потому, что уже знал о способности химических красителей связываться с микробными клетками. Он заражал мышей и кроликов Trypanosoma brucei, паразитом, вызывающим смертельную сонную болезнь, а потом колол животным различные химические вещества, стараясь определить, способна ли какая-либо из них остановить инфекцию. Испытав несколько сотен препаратов, Эрлих с сотрудниками получили первый антибиотик: производную ярко-рубинового красителя. Эрлих назвал ее «трипановый красный». Это название — болезнь плюс краска — вместило в себя почти век истории медицины.
Вдохновленный этим открытием Эрлих разразился залпом химических экспериментов. Перед ним открылась целая вселенная биологической химии: молекулы с уникальными свойствами, космос, живущий по своим собственным законам. Одни компоненты, попав в кровь, превращались из инертных предшественников в активные вещества, другие, напротив, из активно действующих лекарств становились совершенно бездействующими соединениями. Некоторые выводились с мочой, другие откладывались в желчи или же распадались на части уже в крови. Какая-нибудь молекула сохранялась в организме животного в неизменном виде на протяжении многих дней, а ее химический собрат, отличающийся всего на несколько атомов, исчезал из тела за считанные минуты.
19 апреля 1910 года в переполненном зале конгресса по внутренним болезням в Висбадене Эрлих объявил, что открыл еще одну молекулу со «специфическим сродством» и ее значение трудно будет переоценить. Новое лекарство, загадочно названное «препарат 606», активно действовало против микроба Treponema pallidum, возбудителя сифилиса. В эпоху Эрлиха сифилис, «тайный недуг» Европы восемнадцатого века, был любимцем бульварных газет. Лекарство от сифилиса мгновенно стало сенсацией — и Эрлих к этому подготовился. Препарат 606, втайне испытанный на пациентах в больничных палатах Санкт-Петербурга и повторно проверенный на нейросифилитиках в магдебургской больнице, показал поразительные результаты. Компания «Хёхст кемикал воркс» выстроила огромную фабрику, где готовилась производить препарат в коммерческом масштабе.
Успешное применение трипанового красного и препарата 606 — впоследствии названного «салварсаном», от слова «salvation», «спасение», — доказало, что болезни можно рассматривать как неисправные замки, ждущие, чтобы к ним подобрали правильные молекулярные ключи. Недуги, ставшие теперь потенциально излечимыми, словно бы сами выстраивались в очередь. Эрлих окрестил свои лекарства «волшебными пулями» — «пулями» из-за их способности убивать, а «волшебными» из-за высокой специфичности. Эта фраза, насыщенная древними алхимическими оттенками смысла, еще не раз прозвучит в будущем онкологии.
Волшебные пули Эрлиха не попадали лишь в одну мишень: в раковые заболевания. Сифилис и сонная болезнь — недуги, вызываемые микробами. Эрлих медленно подбирался к своей главной и высшей цели: злокачественным человеческим клеткам. Между 1904 и 1908 годами он опробовал несколько хитроумных способов отыскать лекарство от рака среди огромного арсенала химических соединений. Он испытал амиды, анилины, производные сульфамидов, мышь-яки, бромиды и спирты. Ничто не срабатывало. Эрлих обнаружил: все, что является ядом для раковых клеток, неизбежно убивает и клетки нормальные. Разочарованный, он выдумывал новые, все более фантастические стратегии. Пытался уморить клетки саркомы голодом, перекрыв к ним доступ метаболитов, или же вызвать их гибель, используя «молекулы-ловушки» (на полвека предвосхитив антифолатные производные Суббарао). Однако поиски абсолютного избирательного антиракового средства оказались бесплодны. Фармакологические, однако совсем не волшебные пули действовали либо слишком неизбирательно, либо недостаточно сильно.
В 1908 году, вскоре после того как Эрлих получил Нобелевскую премию за открытие принципа специфического сродства, германский кайзер Вильгельм пригласил его к себе во дворец на личную аудиенцию — для консультации. Кайзер, известный ипохондрик, страдающий от множества настоящих и воображаемых недугов, надеялся выяснить, существует ли лекарство от рака.
Эрлих отвечал уклончиво. Раковая клетка, объяснил он, принципиально отличается от бактериальной клетки. Специфическое сродство, как ни парадоксально звучит, основывается вовсе не на «сродстве», а на полной его противоположности — на различии. Химические средства Эрлиха так безошибочно выбирают бактерии потому, что бактериальные белки радикальным образом отличаются от человеческих. Однако при раке именно сходство раковой клетки с нормальными клетками и не позволяет лекарствам действовать избирательно.
