М. Дроздова - Заболевания крови
Синдром повышенной вязкости характеризуется кровоточивостью слизистых оболочек, кровотечением из носа, расширением вен сетчатки, нарушениями периферического кровотока, нарушенной чувствительностью, синдромом Рейно, в тяжелых случаях изъязвлениями и даже гангреной отдаленных отделов конечностей. Нарушения микроциркуляции в сосудах головного мозга могут служить причиной парапротеинемической комы. При криоглобулинемии эти симптомы резко выражены после охлаждения.
Периферическая сенсорная нейропатия встречается у 5% больных. Она выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, нарушенной чувствительностью. Синдром не связан со сдавлением, инфильтрацией или амилоидозом нервных стволов, нередко осложняет солитарные опухоли. Гистологически обнаруживают демиелинизацию нервных волокон.
Гиперкальциемия встречается у 20–40% больных, чаще всего в терминальных стадиях болезни, особенно при азотемии. Ее патогенетическая связь с миеломным остеолизом доказывается эффективностью терапии цитостатиками, подавляющими опухолевую плазмоклеточную пролиферацию. Уровень кальция резко повышается при вынужденном обездвижении больных.
Клинические проявления гиперкальциемии: тошнота, рвота, сонливость, потеря ориентации.
Терапия миеломной болезни включает цитостатические средства (химиопрепараты, лучевая терапия), глюкокортикостероиды и анаболические стероиды, ортопедические и хирургические восстановительные приемы, лечебную физкультуру, а также комплекс мер, устраняющих или предупреждающих метаболические нарушения.
Цитостатическое лечение
При большой опухолевой массе практически всегда имеются прямые показания к цитостатической терапии (боли, патологические переломы, анемия, синдром повышенной вязкости, кровоточивость, почечная недостаточность, гиперкальциемия). У соматически и гематологически компенсированных больных (стадии IA и IIА), когда нет абсолютных показаний к применению цитостатических средств, рекомендуется выжидательная тактика с контролем показателей крови ежемесячно. У части таких больных можно выявить вялотекущую форму болезни без признаков прогрессирования в течение нескольких лет. Ясно, что при симптомах нарастания опухолевой массы откладывать лечение нельзя.
После установления диагноза перед началом лечения всем больным миеломой необходимо провести ряд обязательных исследований, которые позволяют ориентироваться в форме и распространенности процесса, выявлять противопоказания к применению отдельных химиопрепаратов, а также в последующем объективно следить за эффективностью лечения.
Минимальный объем таких исследований следующий:
1) рентгенограммы всех костей скелета;
2) определение общего белка сыворотки крови;
3) электрофорез сывороточных белков с подсчетом количества белка в М-градиенте;
4) при протеинурии – оценка суточной потери белка с мочой и электрофорез белков концентрированной мочи;
5) общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов;
6) общий анализ мочи;
7) определение концентрационной способности почек по Зимницкому;
8) анализ уровней креатинина, остаточного азота, мочевины (или азота мочевины), мочевой кислоты, кальция сыворотки крови;
9) определение содержания в сыворотке билирубина, холестерина, трансаминаз (АЛТ, ACT).
Поскольку в клинической фазе заболевания пролиферирующая фракция опухоли мала (2–10%), наибольший эффекть достигается применением алкилирующих препаратов: сарколизина (алкеран, мельфалан), циклофосфана и производных нитрозомочевины (BCNU, CCNU), действующих независимо от фазы клеточного цикла.
В фазе терапевтического плато, когда в остаточной массе опухоли фракция роста достигает 30–45%, рационально включение «циклоактивных» агентов (винкристин).
Преднизолон в комбинациях, как и применявшийся самостоятельно, обычно не дает существенного цитостатического эффекта, но повышает чувствительность к терапии с 50 до 70%, кроме того, он явно блокирует остеолиз (действие на OAF) и эффективен в профилактике и лечении гиперкальциемии.
По восстановлению миелопоэза после цитостатического воздействия определены оптимальные перерывы при лечении ударными дозами.
Основные принципы цитостатической химиотерапии:
1) подбор цитостатического препарата по объективным критериям эффективности;
2) непрерывное применение подобранной схемы лечения со строгим соблюдением доз и сроков ее проведения;
3) переход к другому цитостатическому препарату при появлении признаков прогрессирования на фоне лечения прежними цитостатиками в достаточных дозах.
Основные схемы цитостатической терапии
А. Пролонгированная терапия умеренными дозами цитостатиков с поддерживающим лечением ударными прерывистыми курсами.
Показания: поздно диагностированные случаи болезни.
Схема 1. Сарколизин внутрь по 10 мг в день ежедневно или через день, в зависимости от исходных уровней лейкоцитов и тромбоцитов и скорости их оседания под влиянием терапии. При отсутствии почечной недостаточности следует применять ежедневно 10 мг сарколизина при уровне лейкоцитов более 3 × 109/л и тромбоцитов более 100 × 109/л. Преднизолон внутрь по 10–15 мг в день в течение курса терапии. Неробол внутрь по 10–15 мг в день (или ретаболил по 50 мг внутримышечно 1 раз в неделю).
Перерыв 4 недели, далее поддерживающее лечение по схеме Б1.
Схема 2. То же, что в схеме 1 + винкристин – внутривенно по 1 мг/м2 1 раз в 2 недели до конца курса.
Перерыв 4 недели, далее поддерживающее лечение по схеме Б2.
Схема 3. Циклофосфан по 400 мг внутривенно через день. Преднизолон, неробол (ретаболил) по схеме А1.
Перерыв 3 недели, далее поддерживающее лечение по схеме Б3.
Схема 4. То же, что в схеме A3 + винкристин внутривенно 1 мг/м2 1 раз в 2 недели до конца курса. Перерыв 3 недели, далее поддерживающее лечение по схеме Б4.
Б. Ударная прерывистая терапия.
Показания: I и II стадии по Durie и Salmon; поддерживающая терапия после курсового лечения по схемам А.
Схема 1. Сарколизин внутрь по 12,5 м г/м2 с 1-го по 4-й день.
Преднизолон
Сарколизиновый миелотоксический агранулоцитоз, как правило, бывает отсроченным, длительным и глубоким. Введение винкристина противопоказано при появлении признаков полиневрита внутрь по 60 мг/м2 с 1-го по 4-й день цикла с постепенным снижением дозы с 5-го дня лечения и отменой на 9-й день.
Перерыв 5–6 недель (от 1-го дня лечения). Доза преднизолона снижается в каждом последующем курсе на 5–10 мг/сут. К концу первого года лечения при отсутствии выраженной лейко– и тромбоцитопении в межкурсовых периодах лечение продолжается без преднизолона.
Неробол по 10–15 мг/сут в течение 2 недель каждого месяца, независимо от приема основных препаратов.
Схема 2. То же, что в схеме Б1, плюс винкристин внутривенно по 1 мг/м2 на 9-й или 14-й день курса.
Схема 3. Циклофосфан внутривенно. Преднизолон и неробол по схеме Б1.
Перерыв 3 недели (от 1-го дня лечения).
Схема 4. Циклофосфан, преднизолон и неробол, как в схеме Б3, плюс винкристин внутривенно, как в схеме Б2. Перерыв 3 недели (от первого дня лечения).
В. Полихимиотерапия резерва.
Показания: первично и вторично резистентные формы (фазы), терминальная стадия болезни.
Схема 1 (Alexanian et al., 1977). Мельфалан внутрь по 4 мг/м2 с 1-го по 4-й день курса. Циклофосфан внутривенно 300 мг/м2 – 1-й день курса. BCNU внутривенно 30 мг/м2 – 1-й день. Преднизолон внутрь по 60 мг/м2 с 1-го по 4-й день.
Перерыв 4 недели (от 1-го дня лечения).
Схема 2 (Alexanian et al., 1977). Мельфалан по 6 мг/м2 с 1-го по 4-й день курса внутрь. Адриабластин внутривенно по 25 мг/м2 – 1-й день курса. Преднизолон внутрь по 60 мг/м2 – с 1-го по 4-й дни курса.
Перерыв 4 недели (от 1-го дня лечения).
Схема 3. То же, что в схеме В2, но вместо мельфалана – циклофосфан 100 мг/м2 – 1 – 4-й дни лечения. Перерыв 3 недели (от первого дня лечения).
Схема 4. То же, что в схеме В 3, плюс винкристин 1 мг/м2 внутривенно в 1-й день курса.
Схема 5 (программа М-2, Case et al., 1977). Винкристин 0,03 мг/кг – 1-й день курса. BCNU внутривенно 0,5–1 мг/кг – 1-й день курса. Циклофосфан внутривенно 10 мг/кг – 1-й день курса. Мельфалан внутрь по 0,25 мг/кг – с 1-го по 4-й день (или 0,1 мг/кг с 1-го по 7–10-й день).
Преднизолон внутрь по 1 мг/кг в 1–7-й день, 0,5 мг/кг – 8–14-й день, 0,25 мг/кг – 15–21-й день.
Перерыв 35 дней (от 1-го дня лечения).
Приведены лишь некоторые из возможных химиотерапевтических программ.
Кроме того, лечение считается эффективным только у больных, имеющих стабильные или нарастающие показатели красной крови (гемоглобин выше 90 г/л), сывороточного альбумина (более 30 г/л) и уровень кальция сыворотки ниже 3 ммоль/л (12 мг%) без увеличения количества и размеров остеодеструктивных очагов. Дополнительные критерии исключают неверную оценку динамики опухоли по изменению количества в фазе терминального обострения, когда прямая зависимость между опухолевой массой и уровнем секреции непредсказуемо изменяется.
