Наталья Иванова - Медицинская экология
По мнению W. H. Frishman [et al.] (1991), B. Bruguerolle (1992), различие показателей биодоступности в разное время суток может быть связано с различной скоростью всасывания препаратов, зависящее от степени липофильности соединений (более липофильные вещества лучше всасываются в утренние часы), а по мнению B. Bruguerolle (1992) – зависит и от различий в распределении препаратов (например, пик связывания с белками для бета-адреноблокаторов приходится на период с 16 до 24 ч). На степень абсорбции препаратов могут оказывать влияние так же и внутренние ритмы ферментных систем ЖКТ, объем и скорость кишечного кровотока, желудочная кислотность, которые могут быть обусловлены ритмом приема пищи (Комаров Ф. И., 1989). Суточный ритм имеет и печеночный метаболизм пропранолола, определяемый скоростью печеночного кровотока, с максимальным значением к 16–19 ч (Lemmer B., 1981).
Относительно мало изученной является хронофармакология ингибиторов АПФ (Ольбинская Л. И. [и др.], 1998). В работах Р. М. Заславской и соавт. (1996) была изучена хроночувствительность к каптоприлу в различное время суток и был определен пик снижения АД (у 77 % больных), приходящийся на 7 ч 30 мин. Исследования P. Palatini [et al.] (1992) выявили несоответствие максимума анти-гипертензивного действия и плазменной концентрации квинаприла, при этом наибольшая чувствительность к препарату отмечалась при утреннем приеме в 8 ч. В большинстве работ, посвященных оценке влияния антигипертензивных препаратов на суточный профиль АД показано, что при традиционном их назначении они не изменяют нормальный и не восстанавливают нарушенный циркадный ритм АД (Lemmer B., 1995; 1996). Хронотерапия антигипертензивными препаратами позволяет целенаправленно влиять на подъем АД и значительно уменьшать скорость роста АД.
У больных ИБС отмечаются также сдвиги суточных ритмов экстракардиальных функций. Так, нарушается ритм секреции свободных глюкокортикоидов вплоть до полной его инверсии с максимумом в 24 и минимумом в 8 ч. Смещение максимума концентрации 11-ОКС с утренних на вечерние часы обладает прогностическим значением в отношении течения инфаркта миокарда (ИМ). Острый период инфаркта при этом удлиняется на 3–5 сут, повышается риск развития хронической сердечной недостаточности.
Как и при ГБ, нарушение суточных ритмов при ИБС можно характеризовать как состояние напряжения кардиоваскулярной системы в вечерние часы, что повышает риск осложнений в данный период. Этот риск в значительной степени повышается извращением суточной ритмики свертывающей системы крови. У здорового человека максимальная свертывающая способность отмечается в дневные часы и снижается ночью. У больных ИБС происходит инверсия этого ритма: существенное укорочение времени рекальцификации, протромбинового и тромбинового времени, повышение уровня фибриногена и тромбоцитов, снижение фибринолитической активности и свободного гепарина начинается с 17 и достигает пика в 22–23 ч. Приходящиеся на то же время снижение физической активности, повышение АД, а также отмеченное у больных ИБС повышение уровня холестерина, триглицеридов и общих липидов в вечерние часы повышают опасность тромбоэмболических осложнений.
Изменения биоритмов менее выражены у лиц с нарушениями сердечной деятельности, носящими функциональный характер, по сравнению с таковыми у больных ИБС и ГБ.
Имеются существенные нарушения структуры циркадных ритмов при заболеваниях органов дыхания (бронхиальная астма), пищеварения (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, цирроз печени), эндокринной системы (синдром Кушинга, болезнь Аддисона), психоневрологической патологии (маниакально-депрессивный психоз).
У здоровых детей и взрослых проходимость бронхов днем более высокая, чем ночью. Она находится в прямой зависимости от глюкокортикоидной активности коры надпочечников (Федосеев Г. В., Дегтярева З. Я., 1989). При бронхиальной астме сопротивление бронхов минимальное в 12 ч, максимальное в 23–24 ч, что связано с повышенной чувствительностью рецепторного аппарата бронхов к ацетилхолину и гистамину. Частота приступов бронхиальной астмы характеризуется хорошо выраженным суточным ритмом. Наиболее часто обострения отмечаются в вечерние часы, что связано с повышенной в это время реактивностью организма к аллергическим воздействиям. Утром эта реактивность снижена благодаря высокой концентрации кортикостероидов, обладающих антигистаминным действием. Для хронической гастродуоденальной патологии (в первую очередь язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, эрозивного гастродуоденита) характерно повышение секреции и кислотности желудочного сока, особенно выраженное в ночное время. К основным биологически активным веществам, вызывающим желудочную гиперсекрецию, относятся ацетилхолин и гистамин, которые, воздействуя соответственно на М-холинорецепторы и гистаминовые Н2-рецепторы, способствуют выделению соляной кислоты и ферментов. Установлена высокая частота обострений язвенной болезни у детей и в светлое время суток (Таболин В. А., Неудахин Е. В., 1996).
При железодефицитной анемии у детей максимальное количество эритроцитов определяется в 6 ч, минимальное – в 18 ч, наиболее высокий уровень гемоглобина, ретикулоцитов и сывороточного железа отмечается также в 6 ч, наиболее низкий – ночью (Рожина И. Л., 1998). Установлено, что в утренние часы резко снижена биосинтетическая активность эритроидных клеток костного мозга. В связи с этим железо плохо усваивается для образования гемоглобина и амплитуда его содержания в крови увеличивается. Вечером (в 21–24 ч) концентрация сывороточного железа на 16–30 % ниже, чем утром (в 8—12 ч). Железо лучше всего всасывается и усваивается в вечерние часы. Железо, абсорбируемое в первую половину дня, не утилизируется, а способствует развитию побочных эффектов (Баркова З. Н., 1995). Препараты железа, применяемые для лечения железодефицитной анемии, должны назначаться только во второй половине дня, а мясо, из которого хорошо усваивается железо, – в первой.
Гормоны коры надпочечников оказывают значительное влияние на показатели гемограммы: при повышении уровня глюкокортикоидов возникают лейкоцитоз, нейтрофилез, моноцитоз; при увеличении концентрации минералокортикоидов – лимфоцитоз, эозинофилия. Максимальное количество лейкоцитов в крови у здоровых людей отмечается с 9 до 12 ч, а минимальное – в 21–22 ч. Содержание гемоглобина наиболее высокое в интервале времени от 15 до 18 ч, а наиболее низкое – в 9 ч. Количество эритроцитов минимальное с 15 до 18 ч, максимальное – в 3–6 ч. Содержание ретикулоцитов наибольшее в 6 ч, наименьшее – в 9 ч. Количество тромбоцитов уменьшается в вечернее и ночное время, особенно с 3 до 6 ч, а максимально увеличивается в 9—12 ч, то есть процесс образования тромбоцитов наиболее активен в утренние часы, а процесс их разрушения – в ночное время. Следовательно, с помощью показателей гемограммы можно косвенно судить о функции коры надпочечников, о состоянии адаптационно-компенсаторных реакций организма (Гаркави Л. Х. [и др.], 1996).
В большинстве случаев биоритмологические изменения при различных заболеваниях носят неспецифический характер и служат проявлением состояния десинхронизации биоритмов при стрессе. Перспективным является использование биоритмических подходов при оценке состояния неспецифического напряжения организма. Нарушение временной координации функций организма является одним их первых изменений в цепи событий, приводящих к развитию патологического процесса. Анализ биоритмов у здорового и больного человека позволяет выявить периоды повышенной или пониженной устойчивости организма к патологическим факторам внешней и внутренней среды. Существование таких периодов подтверждается хроноэпидемиологическими исследованиями.
Среди лекарственных препаратов, применяемых с учетом суточного ритма, наибольшее внимание привлекают кортикостероиды. Именно для терапии этими гормонами был разработан метод имитации, так как было установлено, что минимальные изменения функции коры надпочечников отмечаются при назначении кортикостероидов только в соответствии с естественным суточным ритмом их секреции и экскреции (Вельтищев Ю. Е. [и др.], 1969; Таболин В. А., 1972). Если глюкокортикоиды применяют вне акрофазы, особенно в вечерние и ночные часы, то это ведет к усилению их катаболического эффекта, уменьшению массы тела и массы надпочечников, к резкому нарушению суточного ритма деятельности коры надпочечников (Таболин В. А. [и др.], 1972; Remberg A., 1983).
При заместительной терапии глюкокортикоиды назначаются в утренние часы (6–7 ч). Таким образом имитируется суточный ритм синтеза кортизола и учитывается время наибольшей потребности в нем организма человека. При инфекционно-аллергических, аутоиммунных заболеваниях в зависимости от степени активности воспалительного процесса и типа реакции коры надпочечников глюкокортикоиды применяются в утренние и предобеденные часы (в 7, 10, 13 ч; если определяется дисфункция коры надпочечников: уменьшение секреции кортизола при нормальном образовании минералокортикоидов). Обычно такая схема применяется при III степени активности ревматизма и тяжелой форме острого неревматического кардита, а также при диффузных болезнях соединительной ткани.
