Дмитрий Иванов - Нарушения обмена глюкозы у новорожденных детей
Доказано [195], что инфузия глюкозы у взрослых подавляет эндогенное образование глюкозы за счет увеличения синтеза инсулина. Такое же явление доказано у здоровых новорожденных, а у больных — указанный эффект менее выражен, особенно у глубоконедоношенных детей. Эти исследования доказывают вариабельность контррегулирующего ответа у больных и недоношенных новорожденных.
Еще один интересный факт, доказанный в последнее десятилетие [44]: высокое потребление экзогенной глюкозы в третьем триместре беременности беременной женщиной приводит к развитию гипокальциемии. Этот эффект связывают со стимуляцией глюкозой синтеза энтероглюкагона и гастрина, приводящих к высокой продукции кальцитонина, с последующим снижением концентрации кальция в крови. Согласно этим же наблюдениям, прием глюкозы не влияет на концентрацию магния в крови. С другой стороны, показано, что у женщин, имевших транзиторную гипогликемию во время беременности, чаще развивается преэклампсия [177].
При рождении у новорожденного должно произойти достаточно резкое переключение на самостоятельное образование глюкозы. Создание нормогликемии зависит от достаточного количества гликогена, зрелости механизмов глюконеогенеза и гликогенолиза, а также интегрированного эндокринного ответа. Большое значение в нем отводится катехоламинам, активирующим, совместно с глюкагоном, печеночную фосфорилазу, стимулирующую гликогенолиз. Катехоламины также стимулируют липолиз и ферменты, участвующие в глюконеогенезе. Повышение секреции кортизола стимулирует печеночную глюкозо-6-фосфатазу и выброс гепатоцитами глюкозы [78, 83].
Достаточно давно известно [127], что эндокринологическая перестройка первых часов жизни приводит к увеличению уровня глюкозы и мобилизации жира из жировых тканей за счет высокого уровня адреналина и быстрого снижения отношения инсулин/глюкагон. На вопрос, снижается ли концентрация инсулина фактически — однозначного ответа нет. Так, Hawdon J. М. с соавторами [92] не подтвердили этого факта относительно как доношенных, так и недоношенных детей. Они же, но несколько позже [93] обнаружили, что концентрация как инсулина, так и глюкозы остается высокой у недоношенных.
В постнатальном периоде поддержание гомеостаза глюкозы зависит от баланса между синтезом глюкозы печенью и потреблением ее тканями. У доношенных новорожденных глюкоза потребляется со скоростью от 4 до 6 мг/кг/мин, у плода в III триместре беременности и у недоношенных детей приблизительно в два раза больше (8–9 мг/кг/мин). Некоторые патологические процессы, возникающие в неонатальном периоде, приводят к увеличению потребления глюкозы тканями. Например, при гипоксии — из-за неэффективного анаэробного гликолиза, или при холодовом стрессе — из-за активации симпатической нервной системы и повышенной продукции гормонов щитовидной железы [98]. С другой стороны, при полноценном энтеральном питании глюкоза, путем глюконеогенеза, происходит из аминокислот и глицерина, галактоза, образовавшаяся путем гидролиза лактозы в кишечнике, увеличивает синтез печеночного гликогена. Энтеральное питание также способствует образованию кишечных пептидов (инкретинов), стимулирующих секрецию инсулина. Инсулин тормозит образование глюкозы гепатоцитами, способствуя образованию гликогена.
Что касается данных относительно концентрации других метаболических субстратов, то в обзоре литературы, опубликованном ВОЗ (1997), обращается внимание, что таких исследований относительно немного, и сделаны они в то время, когда у новорожденных детей соблюдалась «голодная пауза» и начало грудного вскармливания было отложено на несколько часов. Результаты этих исследований показали, что снижение концентрации глюкозы, во-первых, зависит от продолжительности голодания, а во-вторых, что концентрация других энергетических метаболитов (свободных жирных кислот, кетоновых тел, глицерина) повышается.
Так, Beard A. G. с соавторами [36] изучали две группы доношенных и недоношенных детей. Детей первой группы прикладывали к груди в первые 6 часов жизни, а детей второй группы — через 72 часа после рождения. Оказалось, что у доношенных детей первой группы средняя концентрация глюкозы была 3,8 ммоль/л, а у детей второй группы — 2,2 ммоль/л. У 58 % недоношенных детей второй группы концентрация глюкозы была менее 1,4 ммоль/л, в то время как в первой группе таких детей было всего 4 %. Кроме того, у голодающих младенцев повысилась концентрация жирных кислот, у 50 % из них зарегистрирована кетонурия. Самые высокие значения указанных метаболитов отмечены у детей с самыми низкими концентрациями глюкозы. Необходимо отметить, что, несмотря на низкие концентрации глюкозы, у детей не отмечено клинической симптоматики гипогликемии. Как справедливо отмечают эксперты ВОЗ в уже упоминавшемся обзоре, также цитирующие эту статью, нельзя сравнивать детей тридцатилетней давности с сегодняшними новорожденными. Вполне возможно, что тогда новорожденные, даже недоношенные, были более «зрелые», чем сегодня, и их адаптивные возможности были лучше развиты.
Таким образом, упомянутые исследования показали, что недоношенные дети имеют более низкие концентрации глюкозы, чем полновесные дети. Правда, в те годы этот факт рассматривался как «физиологическое явление», хотя не имелось никаких доказательств, что недоношенные более стойки к гипогликемии, чем доношенные. Как известно, недоношенные дети имеют многочисленные причины для развития гипогликемии.
Во-первых, у них меньше энергетические запасы (гликоген печени и жир). Во-вторых, они имеют более высокие концентрации инсулина. В-третьих, у недоношенных новорожденных гораздо хуже развиты механизмы глюконеогенеза. Например, Hume R. и Burchell А. [110] установили низкую концентрацию микросомальной глюкозо-6-фосфатазы в печени у детей, родившихся на сроке гестации 24–36 недель. Интересно, что низкие концентрации указанного фермента в данной группе сохранялись до 1 года.
Кроме того, у недоношенных снижены концентрации других метаболических субстратов (жирных кислот) [92], а некоторые исследователи обнаружили у недоношенных детей низкие концентрации глюкагона [145]. Вышеуказанные изменения еще более характерны для детей, «незрелых к сроку гестации» [92, 93, 117]. Кроме недоношенности и незрелости к сроку гестации, имеется еще достаточно большое количество состояний неонатального периода, сопровождающихся гипогликемией. Наиболее частые причины — перенесенная асфиксия, сепсис, гипотермия, полицитемия, наличие сахарного диабета у матери и т. д.
Глава 2
Гипогликемии
Определение
В доступных литературных источниках встречаются разночтения, касающиеся прежде всего вопроса о том, что считать гипогликемией. Так, например, в наиболее полном и популярном руководстве в России «Неонатология» Н. П. Шабалова [18] критерием гипогликемии у новорожденных считается уровень глюкозы менее 2,6 ммоль/л в любые сутки жизни. В зарубежных изданиях, дело обстоит более запутано. Ogata Е. S. [162] указывает уровень глюкозы крови <2,2 ммоль/л (<40 мг/дл), McGowan J. Е. et al. [143] —<2,2–2,5 ммоль/л (<40^5 мг/дл), Kalhan S. С., Parimi P. S. [118] — <2,0 ммоль/л (<36 мг/дл).
Результатов значительных исследований в нашей стране, посвященных данному вопросу, найти не удалось. Хотя в зарубежных источниках, как указано выше, прежде всего в обзорах литературы и монографиях, также имеются указания на разные концентрации глюкозы крови у новорожденных, которые разные авторы считают гипогликемией, но, в отличие от России, приводятся и проводятся значительные исследования по этому вопросу.
При изложении данного вопроса в настоящей работе взяты за основу критерии гипогликемии, предложенные экспертами ВОЗ в 1997 году. И вот почему. Противоречивость мнений, касающихся вопроса об уровне нормогликемии связана, на наш взгляд, с использованием различных методов для определения «безопасного» уровня глюкозы. В основном указываются четыре метода, использованные разными исследователями: статистические, метаболические, нейрофизиологические и катамнестическая оценка нервно-психического развития.
Большинство исследователей указывают, что на уровень гликемии у новорожденных детей значительно влияют тип вскармливания, время прикладывания к груди, срок гестации и т. д.
До 80-х гг. прошлого века критерием гипогликемии служили данные, полученные Comblath М. и Reisner S. Н., и опубликованные в 1965 году [58]. Они предложили считать гипогликемией уровень глюкозы у доношенных менее 1,67 ммоль/л (30 мг%) в первые 72 часа, а затем 2,2 ммоль/л (40 мг%), а у недоношенных детей при рождении — 1,1 ммоль/л (20 мг%). Затем, в середине-конце 1980-х, основываясь на данных Lucas А. [137], Srinivasan G. [189], Heck L. J. и Erenburg A. [100] гипогликемией стали считать уровень глюкозы менее 2,2 ммоль/л.
Это произошло в силу целого ряда обстоятельств, в частности, в связи с использованием «бумажных полос» для определения концентрации глюкозы крови. «Порог чувствительности» указанных тестов начинается именно с концентрации 2,2 ммоль/л.
