Алла Мышкина - Внутренние болезни: конспект лекций
Различают 3 стадии иммунного ответа:
I стадия – иммунологическая: предоставление Т-лимфоцитам аллергена макрофагами в комплексе с белками МНС I или II класса, дифференцирование СД4Т-хелперов; нарастание титра антител, взаимодействие аллергена с антителами;
II стадия – патохимическая: освобождение медиаторов аллергии различными клеточными элементами – гистамина, серотонина, кининов, лейкотриенов, простагландинов, фактора хемотаксиса, активированных фракций комплемента;
III стадия – патофизиологическая: развитие клинических проявлений аллергических реакций.
ЛЕКЦИЯ № 46. Лекарственная болезнь
Лекарственная болезнь связана с выработкой антител или появлением Т-лимфоцитов, специфических к лекарственному препарату или его метаболитам.
Первое сообщение о лекарственной аллергии или сывороточной болезни, вызванной введением лошадиной сыворотки, появилось более 100 лет назад. До конца 1930-х гг. (появления сульфаниламидов) осложнения медикаментозного лечения наблюдались у 0,5–1,5 % больных. В настоящее время лекарственная аллергия только у больных, находящихся в стационаре, возникает в 15–30 % случаев.
К причинам развития относятся повторные применения непереносимых лекарственных средств: пенициллинов, химопапаина, иммунных сывороток, живых вирусных вакцин, барбитуратов, сульфаниламидов, хинидинов, хинина, аллопуринола, препаратов йода, гидралазина, тимолола, пропранолола, кромолина, нитро-фурантоина, изониазида, препаратов золота, карбамазепина, метилдофа, фенацетина, гепарина, фенилбутазона, антитиреоидных средств, аспирина, индометацина, опиоидов, галотана, пеницил-линамина.
Пути формированияРазличают 5 типов лекарственных аллергических реакций, основанных на классификации Ф. Джелла и Р. Кумбса (1964 г.):
1) анафилактический: сенсибилизация организма связана с гиперпродукцией цитофильных IgE, которые быстро фиксируются Fc-фрагментом на тканевых базофилах – тучных клетках, в меньшей степени на эозинофилах и других клетках; это сопровождается низкой концентрацией IgE в плазме. При связывании каждой молекулы антигена с двумя молекулами IgE (при обязательном избытке антител) на поверхности тучной клетки происходит выброс большого количества биологически активных веществ;
2) цитотоксический: сенсибилизация характеризуется выработкой антител против антигенов, являющихся непосредственными или вторичными компонентами клеточных мембран; антителами являются IgJ, реже – IgM. Молекула иммуноглобулина связывается с антигеном, который находится в клеточной мембране, Fab-фрагментом; свободный Fc-фрагмент, его СН2 домен связывают комплемент с образованием мембраноатакующего комплекса, перфорацией мембраны клетки и последующим ее лизисом;
3) иммунокомплексный: возникает при появлении в плазме патогенных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК); патогенность приобретается при нерастворимости ЦИК, в случае дефицита комплемента, или при нарушении их нормального клиренса клетками РЭС;
4) клеточный (повышенная чувствительность замедленного типа): возникает на аллергены, входящие в состав крупных молекул, которые затем фагоцитируются макрофагами, без повреждения антигенных детерминант; происходит их экспрессия на мембране макрофага и соединение с собственным клеточным антигеном клона HLA-D; информация с антигена на макрофаге считывается Т-лимфоцитами, синтезируется белок, комплементарный структуре антигена с экспрессией его на мембрану лимфоцита;
5) иммунологической стимуляции: является вариантом реакции типа 2, развивается при появлении антител к клеточным рецепторам; иммуноглобулин связывается с клеточным рецептором Fab-фрагмента и активирует комплемент, но образующийся мембраноатакующий комплекс приводит лишь к стимуляции этого рецептора и специфической функции клетки.
Классификация. К осложнениям, связанным с инфузией, трансфузией и лечебными инъекциями, относятся:
1) анафилактический шок, связанный с введением сыворотки;
2) сосудистые осложнения, связанные с инфузией, трансфузией и лечебной инъекцией.
Скорость развития аллергических реакций. Ранние аллергические реакции (крапивница и анафилактический шок) развиваются в течение 30 мин после повторного введения препарата.
Отсроченные аллергические реакции (крапивница, зуд, бронзоспазм, отек гортани) развиваются через 2—72 ч после повторного применения препарата.
Поздние аллергические реакции (пятнисто-папулезная сыпь, крапивница, артралгия, лихорадка) развиваются не ранее чем через 72 ч после повторного введения препарата.
Клинические проявления. Аллергические реакции немедленного типа. Вызываются многими препаратами, чаще всего пенициллинами, развиваются в течение 30 мин после введения препарата. Появляются крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, анафилактический шок. Редко при введении пенициллинов могут развиваться синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, интерстициальный нефрит, системный васкулит, гемолитическая анемия, нейтропения, неврит.
Цитотоксические аллергические реакции. При данной форме развиваются гематологические нарушения: аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз. Поражаются почки: при интерстициальном нефрите, вызванном метициллином, появляются антитела к базальной мембране почечных канальцев.
Иммунокомплексные аллергические реакции. Чаще всего вызываются пенициллинами, гетерологичными сыворотками. Симптомы сывороточной болезни обычно появляются через 1–3 недели после введения сыворотки. Развиваются крапивница, пятнисто-папулезная сыпь, лихорадка, артралгия (крупные суставы), могут увеличиваться лимфоузлы, наблюдаться гломерулонефрит, периферическая нейропатия, системный васкулит, острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейтропатия. Возможно развитие лекарственного волчаночного синдрома, васкулитов с симптомами лихорадки, геморрагической сыпи, чаще на ногах, с поражением почек и легких.
Аллергические реакции замедленного типа. К ним относятся аллергический контактный дерматит (после местного применения лекарственных средств), острый пневмонит, интерстициальный пневмонит, энцефаломиелит, интерстициальный нефрит, лекарственный гепатит, васкулиты. Для острого и интерстициального пневмонитов характерны лихорадка, одышка, кашель, эозинофилия, ограниченные или обширные затемнения в легких, плевральный выпот, дыхательная недостаточность.
При дополнительном диагностическом исследовании используется проведение кожных проб:
1) при аллергических реакциях немедленного типа: внутри-кожное введение антигена проявляется гиперемией и волдырем в месте инъекции вследствие дегрануляции тучных клеток и высвобождения медиаторов воспаления;
2) при аллергических реакциях замедленного типа кожные пробы не имеют диагностической ценности;
Аппликационнными пробами выявляется сенсибилизация к лекарственным средствам только для местного применения.
Определяется уровень специфических IgE с постановкой радиоаллергосорбентного теста или реакции высвобождения гистамина тучными клетками.
Выполняется имммунологическое определение специфических IgJ и IgM к лекарственным препаратам, фиксированных в тканях или циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).
Для выявления сенсибилизированных Т-лимфоцитов проводится постановка реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) или оценивается продукция цитокинов. Данный метод является более чувствительным, чем РБТЛ.
Провокационные пробы позволяют установить связь между применением препарата и возникновением аллергической реакции. Из-за высокого риска развития тяжелых аллергических реакций пробы применяют очень редко, только в стационаре.
Осложнения. К ним относятся аллергия к метаболитам лекарственных средств, псевдоаллергические реакции.
Дифференциальная диагностика. Должна проводиться с первичным побочным действием препарата, которое развивается при применении лекарственных средств в терапевтических дозах и связано с их прямым действием на органы-мишени.
Необходимо исключать вторичное побочное действие препарата как осложнения медикаментозного лечения, не связанного с прямым действием лекарственных средств на органы-мишени.
Необходимо также исключать:
1) идиосинкразию, качественно измененную реакцию на препарат, обусловленную неиммунными механизмами;
2) непереносимость препарата – появление побочных эффектов при назначении лекарственных средств в низких дозах;
3) токсические проявления, которые развиваются при передозировке препарата;
4) системную красную волчанку;
5) васкулиты;
6) дерматиты, заболевания кожи.
Лечение. Прежде всего проводится отмена препарата, который вызвал аллергическую реакцию.
