Дмитрий Иванов - Нарушения обмена глюкозы у новорожденных детей
Рис. 18. Схема гена человека, кодирующего инсулин (Garin I. et al., 2010) [81]. Схема человеческого гена, кодирующего инсулин с указанием расположения мутаций при гомозиготном или гетерозиготном наследовании у пробандов с сахарным диабетом. Мутации с участием кодирующих областей приведены выше гена, с участием некодирующих областей ниже гена. Белки в кодирующих областях гена, обозначены серым цветом, а регионы кодирования 5'— и З'-нетранслируемой области мРНК инсулина — желтым цветом. Красным и черным цветом обозначены мутации, обнаруженные у пробандов с транзиторным и перманентным сахарным диабетом новорожденных, соответственно. Экзон 2 кодирует 1-62 аминокислоты, а 3 экзон — 63-110 аминокислоты в молекуле препроинсулина
Данный синдром связан с мутацией PTF1A фактора транскрипции, регулирующего развитие поджелудочной железы, а также экспрессирующегося в мозжечке. Недавно, в 2006 году, мутации, описанные Senee V. et al. [184], в другом гене транскрипции (Glis3 ) объяснили синдром, имеющий комплекс признаков: сахарный диабет новорожденных, гипотиреоз, врожденную глаукому, кисты в почках, фиброз печени.
Garin I. et al. [81] в 2010 году сообщили о рецессивных мутациях в гене, кодирующем инсулин, что приводило к развитию неонатального сахарного диабета. Эти мутации влияют на биосинтез проинсулина и функционируют как нулевые мутации. Одна мутация приводит к удалению из гена инсулина экзонов 1 и 2. Есть несколько мутаций, расположенных в промоторной области гена, которые приводят к снижению транскрипции. Мутации в области кодирования З’-нетранслируемой области мРНК влияют на стабильность мРНК. Другие мутации затрагивают инициацию трансляции мРНК инсулина или приводят к синтезу усеченной молекулы проинсулина (рис. 18).
В 2010 году Nicolino М. et al. [160] провели генетическое исследование семьи, имевшей трех детей, больных неонатальным сахарным диабетом. В результате были выявлены новые мутации в гомеобоксных генах поджелудочной железы (PDX1, IPF1) (рис. 19).
Имеются единичные описания (Otonkoski Т. et al., 2000) [166], указывающие, что инфицирование энтеровирусом (ECHO вирус 6) беременной женщины в конце первого триместра беременности приводит к развитию аутоиммунных реакций с развитием сахарного диабета у новорожденного и присутствием антиинсулиновых антител, а также антител к карбоксилазе глутаминовой кислоты при рождении или сразу после рождения. У больной девочки, описанной в указанном исследовании, имелась гипоплазия поджелудочной железы, возможно, вызванная действием вируса или указанных антител.
Рис. 19. Родословная и схема генов у больных с неонатальным сахарным диабетом
(NicolinoM.etal.,2010) [160]
Анализ родословной и генетический анализ у больных неонатальным диабетом (больные дети обозначены черным цветом). Регион, размером 4,4 Мб имеет мутации, обозначенные красным цветом (гомозиготные гаплотипы у больных)
Наконец, перманентный неонатальный сахарный диабет может входить в структуру митохондриальных болезней (Metz С. et. al, 2002) [149]. В 2011 году польские ученые Pronicka Е. et al. [176] описали новые мутации, приводящие к дефициту деоксигуанозин-киназы, являющиеся причиной гепа-тоцеребральной формы митохондриального синдрома. Дети родились со ЗВУР, у всех развилась печеночная недостаточность, явившаяся непосредственной причиной смерти. В неонатальный период дети имели неврологическую симптоматику (мышечную гипотонию, задержку ПМР, птоз). Среди лабораторных показателей обращали на себя внимание гипогликемия и метаболический ацидоз. Повышение уровня трансферрина, ферритина и альфа-фетопротеина напоминало изменения, характерные для гемохроматоза новорожденных. При гистологическом исследовании печени выявлен цирроз печени с выраженным фиброзом и полной потерей архитектуры печени. В поджелудочной железе обнаружены участки гиперплазии клеток.
Интересное наблюдение приводят Abaci A. et al. (2010) [23]. Ребенок поступил на отделение интенсивной терапии в возрасте одного месяца с жалобами на лихорадку, вялость, плохой аппетит. Он родился в срок, с весом 2550 г. Сразу же после родов приложен к груди и находился на грудном вскармливании. На 4-е сутки жизни мальчик был выписан домой. При поступлении на отделение ребенок был раздражительным, сонливым. Выявлена обезвоженость (потеря веса 10 %), отмечена тахикардия (176 уд. в мин), тахипноэ (64 дых. в мин), температура тела 39,1 °C (ректально), АД = 65/45 мм рт. ст. С учетом признаков системного воспалительного ответа, ребенку был поставлен диагноз: «сепсис». Мы не будем полностью описывать обследование и полученные результаты анализов, но оказалось, что у ребенка глюкоза крови — 1125 мг/дл, концентрация инсулина — 9 jiU/мл, а С-пептид — 0,5 нг /мл. Также был выявлен кетоацидоз. С учетом клинической картины и лабораторных показателей, у младенца был заподозрен неонатальный сахарный диабет, начато введение инсулина в дозе 0,05 МЕ/кг/час в течение 2 часов, с переходом на 0,1 ЕД/кг/час. Гипергликемию и кетоацидоз купировали в течение 14 часов. Ребенок был выписан домой через три недели на поддерживающей дозе инсулина.
Все вышеперечисленные исследования подтверждают гипотезу, что неонатальный сахарный диабет — это большая группа гетерогенных заболеваний, часто имеющих генетическую природу. Необходимо отметить, что многие заболевания новорожденных являются гетерогенными: сепсис [21], БЛД [20], болезнь гиалиновых мембран [1], ретинопатия недоношенных [8], ДВС-синдром 22] и др.
Терапия
Основным лекарственным препаратом для лечения данного заболевания является инсулин. Пероральные сахаропонижающие препараты в настоящее время не используются. Не существует единого мнения о пути введения и дозе инсулина. Например, французские педиатры (PolakM., Cave Н., 2007) [175] рекомендуют его вводить микроструйно подкожно, хотя в клиниках нашей страны чаще используют инъекции под кожу или внутривенно. Рекомендуемая доза инсулина — 0,1–1,0 ЕД/кг/ сутки (у Шабалова Н. П., 2009) [18] —0,04-0,1 ЕД/кг/час), разведенного в минимальном количестве изотонического хлорида натрия (4-10 ЕД в
1,0 мл). Именно на такой дозе Polak М., Cave Н. (2007) [175] удалось достичь длительной нормогликемии у детей с неонатальным сахарным диабетом. Кроме того, авторы подчеркивают, что, по их данным, микроструйное подкожное введение инсулина гораздо менее травматично и опасно, чем его инъекции. Конечно, при терапии инсулином должен определяться уровень глюкозы крови каждые 3–4 часа. Кроме того, считают [18], что должен мониторироваться уровень натрия, калия, кальция и кислотноосновное состояние.
Прогноз должен формулироваться крайне осторожно, только после обсуждения с эндокринологом и генетиком, установления типа диабета, наличия или отсутствия генетического синдрома и наследственной предрасположенности, для возможности последующей пренатальной диагностики.
Список литературы
1. Евтюков Г. М., Иванов Д. О. Синдром дыхательных расстройств у новорожденных // Современные проблемы формирования здоровья человека в перинатальном периоде и в детском возрасте. СПб.: Ольга, 2004. С. 59–65.
2. Зильбер А. 77. Клиническая физиология в анестезиологии и реаниматологии. М.: Медицина, 1984. 478 с.
3. Иванов Д. О. Влияние инфузионной терапии на осмотическое давление плазмы крови при тяжелой перинатальной патологии // Материалы IV съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. М., 2002. С. 133–134.
4. Иванов Д. О. Интенсивная терапия и транспортировка новорожденных детей. СПб.: Человек, 2009. 612 с.
5. Иванов Д. О. Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорожденных: Автореф. дис… док. медиц. наук. СПб.: 2002.
6. Иванов Д. О. Нарушения обмена глюкозы у новорожденных // Детская медицина Северо-Запада. 2011. Т. 2, № 1. С. 68–92.
7. Иванов Д. О., Евтюков Г. М. Нарушения обмена глюкозы у новорожденных // Материалы III Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии». Петрозаводск, 2005. С. 346–354.
8. Иванов Д. О., Попов С. Д. К вопросу об этиологии ретинопатии недоношенных // Сборник материалов YII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». М., 2003.С. 83–84.
9. Мазурин А. В., Воронцов И. М. Пропедевтика детских болезней. СПб.: Фолиант, 2001. 926 с.
10. Неонатология (национальное руководство). Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2007. С. 590–591.
11. Российский Д. М. JL В. Соболев и открытие инсулина (1876–1919) // Фельдшер и акушерка. 1949., № 10. С. 23–29.
12. Российский Д. М. Работы Л. В. Соболева по изучению поджелудочной железы и их значение для открытия инсулина и терапии сахарного диабета // Терапевтический архив. 1953. Т. 25, № 1. С. 39–45.
