Простое начало. Как четыре закона физики формируют живой мир - Партасарати Рагувир

Разные органы развиваются в разных местах. Крылья – в районе среднеспинки комара, а усики (антенны) – на голове. Ваши пальцы вырастают на дальнем конце ладони, а не у запястья. Можно предположить, что лишь специальные крыльеформирующие клетки мигрируют в зону формирования крыльев в средней части развивающегося насекомого и остаются в ней – иными словами, что судьба клеток определена еще до их миграции. А можно представить и другое: что клетки по всему телу способны к формированию крыльев, но лишь те, которые оказываются в нужном месте, получают сигнал к этому. Оказывается, природа применяет обе тактики. Вторая, в которой судьба клетки решается в зависимости от ее расположения в пространстве, распространена на удивление широко и обеспечивает эффективное кодирование инструкций для развивающегося организма.

О существовании пространственных сигналов известно больше века. В экспериментах вроде тех, что Дриш проводил с эмбрионами морских ежей и других животных, где клетки намеренно меняли местами или некоторые из них пересаживали в иную часть тела другой особи, развитие часто даже не нарушалось, словно перемещенные клетки знали свои новые эмбриональные адреса и вели себя сообразно им. Изучать эту едва ли не волшебную сенсорную способность, а также природу и значимость пространственных сигналов начали позже и продолжают до сих пор. Основа феномена, однако, проста и сочетает два уже знакомых нам биофизических механизма – диффузию и регуляторные сети.

Возьмем тот же белок Sonic hedgehog: он не распределен по эмбриону равномерно, но и не сосредоточен в фиксированной концентрации в каких-то избранных областях. Sonic hedgehog скорее образует градиент концентрации: она постепенно снижается по мере удаления от места, где белок синтезируется. (Как и все белки, он со временем распадается, и потому его общее количество не растет постоянно.) Этот градиент – следствие обычной диффузии, случайного блуждания молекул из исходных точек, которое, как мы видели в главе 6, приводит к размыванию молекулярного облака. Sonic hedgehog производится во многих частях развивающихся организмов, потому возникает множество локальных градиентов. Одна из таких зон – зачаток конечности, который обретает форму на третьей неделе человеческого эмбриогенеза. В этом зачатке (их всего четыре) Sonic hedgehog сконцентрирован с одной стороны, а по мере продвижения к другой его содержание снижается.

Если вы повернете свою левую руку ладонью к себе и пальцами вверх, ваш большой палец окажется слева, а мизинец – справа. Хотя мы с вами не встречались, я могу уверенно сказать, что ваши пальцы расположены именно так, а не наоборот и не в случайном порядке. Их расстановка определяется градиентом Sonic hedgehog: там, где белка больше всего, формируется мизинец, а там, где меньше, – большой палец. У других животных процесс аналогичен. В зачатке крыла цыпленка градиент Sonic hedgehog определяет порядок трех костных пальцев, которые формируются по схеме 3-2-1 в соответствии с профилем концентрации диффундирующего белка (см. верхнюю часть рисунка: размытием темного пятна обозначен градиент Sonic hedgehog, а кости показаны так, как они формируются у четырехдневного эмбриона). Пересадка ткани из места синтеза белка в одном зачатке крыла в область низкой его концентрации в другом зачатке создает два зеркальных профиля концентрации, располагающих шесть пальцев в порядке 3-2-1-1-2-3 (нижняя часть рисунка)⁵. Клетки просто считывают локальную концентрацию Sonic hedgehog, не ведая о странных манипуляциях, которые ее создали. В эксперименте Шэрил Тикл и ее коллег из британского Университета Бата закономерности развития куриных крыльев использовали, чтобы отследить процессы, определяющие судьбу каждого пальца позвоночных животных, и заодно установить, от каких динозавров произошли птицы. Концентрацию Hedgehog зародышевые клетки оценивают испокон веков. Его градиенты определяют, например, последовательность пальцев на вашей руке и последовательность присосок на щупальце каракатицы⁶, хотя последний общий предок человека и каракатицы жил более полумиллиарда лет назад. (Напомню, каракатицы – это головоногие моллюски, состоящие в близком родстве с кальмарами и осьминогами.)

Градиенты Sonic hedgehog руководят организацией и других частей тела, не только конечностей: они играют важную роль в формировании нервной системы, легких, зубов, черт лица и многого другого. Кроме того, этот белок проявляет себя при раке: развитие злокачественных опухолей часто сопряжено с активацией эмбриональных генетических процессов, подстегивающих стремительный, но в этом случае нежелательный рост⁷.

Sonic hedgehog – один из многих морфогенов, веществ, которые управляют формообразованием посредством разницы их концентраций. Существование морфогенов в 1952 году, за несколько десятилетий до обнаружения реальных примеров, предсказал математик и пионер информатики Алан Тьюринг; он даже дал им название в своей провидческой статье о теоретической возможности существования таких систем⁸. В каждом развивающемся эмбрионе сосуществуют и взаимодействуют многочисленные морфогенные градиенты.

Что же делают морфогены? Чаще всего они либо напрямую, либо через посредников регулируют транскрипцию, включая и выключая разные гены, как описано в главе 4. Эффективность фактора транскрипции зависит от его концентрации. Это тоже вытекает из физики: связывание любой молекулы с любой другой происходит в постоянной суматохе прикреплений и откреплений, и вероятность того, что какой-то фактор транскрипции свяжется с ДНК-мишенью, тем выше, чем больше его копий плавает в среде. Функция отклика – вероятности того, что ген экспрессируется, или изменения уровня синтеза его белка – может быть гладкой, отражающей его зависимость от концентрации активатора или репрессора транскрипции, или с резким изломом, как при переключении тумблера – когда отклик может быть почти нулевым при низкой концентрации активатора и высоким («включенным») после превышения какого-то его порогового уровня.

Зависимость экспрессии генов от концентрации регуляторов может порождать удивительно замысловатые паттерны распределения их продуктов. Давайте рассмотрим упрощенный пример, а затем и реальность. Представьте эмбрион в форме удлиненной пилюли. Пока все соответствует действительности: на ранних стадиях развития почти все организмы представляют собой шары или эллипсоиды – поначалу все мы пузыревидны. Допустим, источник морфогенов находится в левой части эмбриона и сформирован из особых клеток или материалов, предоставленных матерью. Морфоген А распространяется путем диффузии и формирует градиент концентрации, которая постепенно снижается к другому полюсу эмбриона (левое изображение в верхнем ряду). Если отклик на морфоген А осуществляется переключением – ген включается, когда А много, и выключается, когда А мало, – профиль производства продукта этого гена будет ступенчатым (верхний ряд, справа).

Теперь допустим, что в той же области образуется и морфоген B. Возможно, из-за большего размера его молекулы случайные блуждания B не столь интенсивны, следовательно, градиент его концентрации компактнее, резче и зона того же переключательного отклика ограничена меньшим пространством (средний ряд).

Как вы помните из четвертой главы, клетки могут создавать из генов схемы, отклик которых зависит от входящих сигналов. Следовательно, схема, которая включается, когда A много, а B мало, и выключается при любой другой комбинации, даст профиль экспрессии в форме полосы, чуть смещенной влево от центра. Схема, чувствительная к комбинации «мало А и мало B», откликнется лишь в правой половине эмбриона (нижний ряд).