Генетическая лотерея - Баловнева Ольга

Связаны ли с возрастом женщины риски генетических нарушений у плода?

Половые клетки, заложенные еще во время внутриутробного развития будущей женщины, не становятся лучше с каждым годом, это данность. После 30 лет качество яйцеклеток начинает снижаться, и это повышает риски хромосомной патологии у плода.

На этапе внутриутробного развития плода женского пола ооциты как бы застывают в самом первом шаге превращения в заветную яйцеклетку и ждут наступления у девочки менструаций и формирования цикла. Тогда каждый месяц дозревает в среднем один доминантный фолликул и женщина получает шанс на беременность.

Больше 90 % хромосомных аномалий в эмбрионах вызваны ошибочным делением материнских половых клеток. Дело в том, что вопреки общепринятому пониманию процесса оплодотворения как слияния двух половых клеток с одинарным (гаплоидным) набором хромосом (23+23) есть особенность, заключающаяся в том, что гаплоидный сперматозоид (23) оплодотворяет вовсе не яйцеклетку с таким же одинарным набором хромосом, а ооцит 2-го порядка, который содержит 46 хромосом, представленных парными хроматидами.

Поэтому последнее деление ооцита происходит сразу после оплодотворения, и отделяется последнее полярное тельце с лишними 23 хромосомами (рис. 3).

С возрастом женщины процесс равномерного разделения хроматид в завершении деления половой клетки происходит менее слаженно и две 21-е хромосомы могут остаться в яйцеклетке, и при присоединении одной 21-й хромосомы от отца возникает трисомия 21-й хромосомы.

Из всех хромосомных синдромов трисомия по 21-й хромосоме, или синдром Дауна, считается самым частым. По данным в США, примерно 1 из 780 детей рождается с дополнительной 21-й хромосомой.

Риск начинает заметно возрастать после 35 лет и к 40 годам приближается к значению 1:100.

Важно понимать, что риск снижается по мере увеличения срока беременности, поскольку около 30 % плодов останавливаются в развитии между 12 и 40 неделями беременности.

Рис. 3. Наследственный аппарат яйцеклеток до и после оплодотворения.

Часто женщина хочет узнать о риске синдрома Дауна у плода до зачатия, чтобы все предусмотреть. Но биологический механизм развития трисомии 21-й хромосомы таков, что она возникает только после зачатия и до беременности точный риск определить сложно. Однако возможно исследовать эмбрионы в программе ЭКО на хромосомные патологии и до беременности узнать о рисках и снизить их с помощью переноса в полость матки только хромосомно здоровых эмбрионов.

В остальных случаях и при естественной беременности всегда рекомендован скрининг 1 триместра на хромосомные патологии, чтобы как можно раньше узнать о здоровье развивающегося плода.

Что происходит с генами «старородящих» мужчин? Когда поздно становиться отцами?

Сегодня хорошо изучено влияние возраста женщин, их сопутствующих заболеваний, вредных привычек, приема некоторых лекарств на риск врожденной патологии у будущих поколений. Однако появляется все больше научных исследований, показывающих, в какой степени от отцов зависит здоровье будущих детей.

Когда говорят о возрасте мужчин, то после 40–45 лет с точки зрения науки и медицины действительно могут повышаться риски для потомства. Есть данные, что с возрастом мужчины повышаются риски генетических, хромосомных и многофакторных заболеваний у будущих детей. Так, например, риск рождения ребенка с 

синдромом Дауна

в 4,5 раза выше, если отцу больше 49 лет. Вероятность аутизма у ребенка возрастает в 5,7 раз, если отцу на момент зачатия больше 40. В среднем существует риск 1:50 родить ребенка с врожденными аномалиями, а у отцов «в возрасте» эта цифра вырастает до 1:40.

Следует правильно понимать формулировки «риск повышается в N раз»: есть средний риск, от которого мы отталкиваемся, и его умножаем на N. Поэтому у возрастных отцов конечная величина риска может быть 0,6 % при среднем риске 1:700.

Причина – в случайных изменениях ДНК при делении клеток. Однако бóльшая часть спонтанных ошибок в ДНК исправляется внутренними механизмами клетки, а часть остается в виде закрепившихся новых мутаций. Для самого человека это часто остается незамеченным, но если такие мутации возникают и остаются в половых клетках мужчины, то есть риск передачи их будущим детям в виде наследственных заболеваний.

Риск новых генетических мутаций растет линейно по мере старения организма. Так, новых доминантных мутаций в 4–5 раз выше у отцов от 45 лет и старше, чем у мужчин в возрасте чуть более 20 лет. Иногда достаточно только мутации в одной из двух копий гена, чтобы болезнь себя проявила у будущих поколений. Такие болезни называются доминантными.

Есть два типа влияния возраста отца на здоровье будущего ребенка. Один относится к аутосомам (22 парам хромосом), а другой – к Х-хромосоме. У детей обнаруживаются новые аутосомные мутации, вызывающие доминантные состояния. Их болезни напрямую связаны с тем, в каком возрасте был отец на момент зачатия. Новые мутации в Х-хромосоме у детей обычно не проявляются. Они передаются дочерям, у которых в будущем могут родиться сыновья с риском Х-сцепленных заболеваний. Это косвенный эффект отцовского возраста и эффект возраста деда по материнской линии.

Какие болезни могут получить дети от возрастного отца?

Примеры аутосомно-доминантных состояний, связанных с пожилым отцовским возрастом, включают:

• ахондроплазию;

• нейрофиброматоз;

• синдром Марфана;

• синдром Тричера-Коллинза;

• синдром Ваарденбурга;

• танатофорную дисплазию;

• несовершенный остеогенез;

• синдром Аперта.

Также повышается риск аутизма, шизофрении, эпилепсии у детей, рожденных от возрастных отцов.

Увеличивается риск развития патологии, если оба родителя в достаточно зрелом возрасте для деторождения. Такие риски можно посчитать для синдрома Дауна. Базовый риск по возрасту матери умножается на коэффициент возраста отца. Допустим, обоим родителям по 40 лет. Риск родить ребенка с синдромом Дауна у женщины – 1:70. Он умножается на коэффициент 1,37 возраста мужчины. Получается цифра 1,96 %. Этот показатель может стать поводом для инвазивной диагностики: либо забора клеток хориона, либо амниотической жидкости, либо пуповинной крови. Такой способ диагностики может вызвать угрозу выкидыша в 1–2 %.

Почему проблемы бесплодия часто связаны с мужским здоровьем?

В системах здравоохранения разных стран клиническое состояние бесплодия определяется, согласно рекомендациям ВОЗ, как невозможность забеременеть после года регулярного незащищенного секса с партнером и воздержания от применения противозачаточных средств. В случае непосредственно женского бесплодия последовательные преждевременные патологические прерывания беременности также являются клиническим проявлением бесплодия. В предыдущих главах мы рассмотрели возможные генетические причины бесплодия мужчин и женщин, а в этой главе попробуем разобраться в достаточно щекотливом из-за мизогинических предубеждений вопросе – кто же в семье чаще является причиной невозможности зачать ребенка.

Необходимо начать с того, что текущий предмет обсуждения является чисто статистическим по своей при-

роде и, как следствие, зависит от доступности и качества статистических данных, механизмов их получения и инструментария исследований. Все эти факторы, к сожалению, чрезвычайно гетерогенны не только в разных странах, но и разных учреждениях здравоохранения, поэтому научные данные до сих пор значительно отличаются от исследования к исследованию.