Мэтт Ридли - Геном: автобиография вида в 23 главах
Работа белка APOE (читается как «апо-эпсилон») состоит в контроле за взаимодействием белка VLDL и рецептора на поверхности клетки, нуждающейся в триглицеридах. Другой белок, APOB (апо-бета), управляет обменом холестерина между липопротеидом и рецепторами клетки. Вполне очевидно, что мутации в генах APOE и APOB могут вести к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Если они плохо работают, то жиры и холестерин задерживаются в кровеносном русле и в конце концов оседают на стенках сосудов. Нокаутирование у мыши гена APOE ведет к быстрому развитию артериосклероза даже при соблюдении нормальной диеты. Безусловно, мутации генов самих липопротеидов и белков-рецепторов также влияют на циркуляцию холестерина и жиров в организме, что способствует развитию инфарктов. Так, наследуемое генетическое заболевание, называемое семейной гиперхолестеринемией, вызывается редкой мутацией в «тексте» гена рецептора холестерина[180].
Ген APOE выделяется среди других генов семейства своим полиморфизмом. Он почти так же изменчив, как цвет глаз. Известны три основные версии этого гена: E2, E3 и E4. Поскольку белки от разных версий гена отличаются по способности отщеплять триглицериды от липопротеидов крови, изучение распространения этих версий гена чрезвычайно важно для прогнозирования частоты сердечнососудистых заболеваний. Вариант E3 — наиболее активный и чаще всего встречается у европейцев. Свыше 80% европейцев имеют хотя бы одну версию этого гена на своих хромосомах, и у 39% ген представлен в двух копиях. Но в геноме 7% европейцев содержатся две копии гена E4, что значительно повышает для них риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Это же справедливо и для 4% населения, геном которых содержит две копии гена E2[181].
Эти данные были получены для европейцев в целом. Как и во многих других случаях генетического полиморфизма, в изменчивости гена APOE прослеживается четкая географическая закономерность. Чем дальше мы будем продвигаться на север Европы, тем больше будет увеличиваться в популяции доля гена E4 и сокращаться доля гена E3 (Частота, с которой встречается ген E2, остается постоянной.) В Швеции и Финляндии ген E4 встречается почти втрое чаще, чем в Италии. Примерно в таких же пропорциях возрастает частота сердечно-сосудистых заболеваний[182]. Чем дальше от Центральной Европы, тем больше разнообразие. Примерно 30% европейцев имеют в геноме хотя бы одну копию гена E4. В Восточной Азии частота встречаемости этого гена минимальная — примерно у 15% населения. У афроамериканцев, африканцев и полинезийцев — более 40% людей содержат хотя бы одну копию гена E4, в Новой Гвинее — более 50%. Это распределение гена, вероятно, отображает долю жирной пищи в питании людей за несколько последних тысячелетий. Так, известно, что в племенах Новой Гвинеи сердечно-сосудистые заболевания случались редко, пока люди жили в джунглях и питались традиционной пищей: сахарным тростником, клубнями таро и лишь временами — мясом опоссумов и древесных кенгуру. Но когда они находили работу в городах и переходили на гамбургеры и чипсы, частота сердечно-сосудистых заболеваний возрастала стремительно, превышая показатели для работающих вместе с ними европейцев[183].
Сердечно-сосудистые заболевания можно предупреждать и лечить. Те люди, у которых в геноме две копии гена E2, легко могут избежать инфаркта, если будут помнить о том, что жирная и богатая холестерином пища для них смертельна. Сколько человеческих жизней мог бы спасти простой генетический тест.
У многих людей существует ложное представление, что генетические дефекты можно предупреждать только абортами или сложной генетической терапией. Негативных последствий дефектов в генах часто можно избежать с помощью специальной диеты или гимнастических упражнений. Вместо того чтобы внушать всему человечеству мысль о вреде жирной пищи, врачи действовали бы с большей эффективностью, если могли бы очертить группу риска, позволив остальным людям наслаждаться гоголь-моголем. Возможно, это противоречит профессиональному пуританскому инстинкту врачей, но по крайней мере не противоречит клятве Гиппократа.
Но я не для того привел вас к генам APOE, чтобы рассказывать о сердечно-сосудистых заболеваниях, хотя, боюсь, мне снова придется нарушить свое обещание не связывать гены с болезнями. Гены этой группы давно находятся под пристальным вниманием ученых, поскольку предполагается их связь с еще более зловещим и неизлечимым заболеванием: болезнью Альцгеймера. Прогрессирующую потерю памяти и деградацию личности, сопутствующие старости (у некоторых людей эти симптомы появляются в молодом возрасте), связывали с самыми разными факторами: окружающей средой, патологией и несчастными случаями. Диагностическим признаком болезни Альцгеймера являются нерастворимые белковые включения в клетках мозга. Увеличение в размере этих включений ведет к гибели нервных клеток. Первой гипотезой была вирусная инфекция. Затем под подозрение попали частые травмы головы, например у боксеров. Наличие алюминия в составе включений бросило тень на использование кухонной алюминиевой посуды. По общему убеждению врачей гены здесь ни при чем, поскольку во всех учебниках указывается на отсутствие сведений о передаче этого заболевания по наследству.
Но, как сказал первооткрыватель генной инженерии Поль Берг (Paul Berg), «все болезни генетические, даже если они вызываются чем-то другим».
В начале 1990-х годов удалось отыскать несколько семей в Америке, выходцев из немцев Поволжья, в которых частота встречаемости болезни Альцгеймера в разных поколениях превышала уровень случайности. Вскоре были обнаружены три гена — один на хромосоме 21 и два на хромосоме 14, — которые удалось связать с развитием болезни в юном возрасте. Позже, в 1993 году, было показано, что гены на хромосоме 19 способствуют развитию болезни Альцгеймера у стариков. Таким образом, у старческого слабоумия также оказалась генетическая подоплека. Вскоре «преступники» были вычислены. Ими оказались уже знакомые вам гены APOE[184].
To, что гены липидного обмена могут быть связаны с болезнью мозга, можно было предположить заранее. Уже давно было отмечено, что у страдающих болезнью Альцгеймера обычно повышен уровень холестерина в крови. Но то, что влияние холестерина на мозг окажется таким существенным фактором развития болезни, стало для всех неожиданностью. И снова «плохой» версией гена оказался вариант E4. В случае отсутствия гена E4 вероятность развития болезни Альцгеймера в возрастной группе около 84 лет не превышает 20%, тогда как одна копия этого гена повышает риск до 47%, и болезнь начинает проявляться уже в возрасте 75 лет. Люди с двумя копиями гена E4 с вероятностью в 91% заболевают болезнью Альцгеймера в возрасте 68 лет. К группе риска с генотипом E4/E4 относятся 7% европейцев. Но всегда в группе риска находятся люди, избежавшие злого рока. Так, в результатах одного исследования приводится пример мужчины с генотипом E4/E4, который в свои 86 лет был в здравом уме и ясной памяти. Более того, у многих здоровых людей, без каких-либо симптомов болезни Альцгеймера, в клетках мозга обнаруживаются характерные белковые включения, причем их больше у людей с геном E4, чем у тех людей, в геноме которых присутствуют только гены E3. Есть данные, что вероятность заболеть болезнью Альцгеймера у людей с генами E2 даже меньше, чем у людей с генами E3, хотя разница незначительна. Многочисленные экспериментальные данные убеждают нас, что взаимосвязь между генами APOE и болезнью Альцгеймера — не случайность и не результат побочного эффекта[185].
Напомним, что ген E4 редко встречается у жителей Восточной Азии немного чаще у европейцев, но еще чаще он встречается у африканцев и меланезийцев Новой Гвинеи. Можно предположить, что градиент встречаемости болезни Альцгеймера у стариков должен быть соответствующим. Но не все так просто. Генотип E4/E4 по сравнению с генотипом E3/E3 в значительно большей степени повышает риск возникновения болезни Альцгеймера у жителей Центральной Европы, чем у африканцев или у испанцев и их потомков в Латинской Америке. Вероятно, на развитие болезни оказывает влияние еще какой-то ген, отличающийся у людей разных рас и национальностей.
Вполне возможно, что таких генов несколько, и, похоже, один из них был найден. Это ген KCNC3, кодирующий белок калиевых каналов нейронов. Калиевые каналы многократно открываются и закрываются в течение миллисекунд, и нарушение в их работе ведет к быстрому износу и гибели нейронов. Недавно были получены данные, что мутации белка калиевых каналов могут быть первопричиной почти всех нейродегенеративных заболеваний, тогда как мутации в других генах лишь ускоряют деструктивные процессы в том или ином отделе головного или спинного мозга (Waters M. F. et al. 2006. Mutations in voltage-gated potassium channel KCNC3 cause degenerative and developmental central nervous system phenotypes. Nature Genetics 38: 447–451).
