Александр Уголев - Естественные технологии биологических систем
Глава 7
НЕКОТОРЫЕ СЛЕДСТВИЯ КОНЦЕПЦИИ УНИВЕРСАЛЬНЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ БЛОКОВ
Каждый функциональный блок (или ограниченное число блоков, так называемые изоблоки), реализующий определенную элементарную функцию, универсален в том смысле, что выполняет соответствующую функцию в клетках животных, растений, грибов, простейших, а в некоторых случаях даже у прокариотов. Точно так же одни и те же функциональные блоки осуществляют одни и те же функции в разных органах и разных клетках независимо от их функциональной специализации. Специализация и специфичность достигаются в результате специфических сочетаний или специфического расположения функциональных блоков. Такое представление находится в противоречии с фундаментальными концепциями, положенными в основу ряда прикладных аспектов современной биологии и медицины, в частности в основу взглядов на действие лекарственных препаратов, токсических веществ, различных методов борьбы с паразитами и вредителями сельскохозяйственных культур и др. Попытаемся рассмотреть некоторые следствия, вытекающие из концепции функциональных блоков.
7.1. «Синдром общих блоков»
Концепция универсальных функциональных блоков вводит нас в новую область медицины, относящуюся к молекулярным заболеваниям. В настоящее время уже обнаружены заболевания, которые должны быть истолкованы с позиций этой концепции. Такие заболевания, по-видимому, могут возникать при нарушении различных блоков: ферментных, транспортных, регуляторных, сократительных и др. По-видимому, со временем будет обнаружено много различных форм патологии, где применение концепции универсальных функциональных блоков будет особенно плодотворно. Сейчас обратим внимание лишь на несколько заболеваний. Рассмотрим дефекты транспорта аминокислот. Оказалось, что это — системные заболевания, но дефектность транспорта аминокислот проявляется в тех случаях, когда дублирующие или вспомогательные механизмы (например, пассивный перенос) не могут компенсировать основного нарушения.
Генетические дефекты какого-либо транспортера в тонкой кишке не могут быть локальными, так как нарушение синтеза блока имеет место в клетках всех органов. Например, при болезни Хартнупа в тонкой кишке нарушается всасывание нейтральных аминокислот, что обнаруживается также в почечных канальцах и в других органах и тканях. При цистинурии наблюдаются комбинированные нарушения транспорта диаминомонокарбоновых кислот и цистина как в тонкой кишке, так и в почечных канальцах. Иминоглицинурия исследована недостаточно, однако все сходятся на том, что дефекты реабсорбции пролина, гидроксипролина и глицина в почечных канальцах сочетаются с дефектами всасывания этих трех аминокислот в топкой кишке. При синдроме Фанкони нарушается реабсорбция всех аминокислот из гломерулярного фильтрата почки, так же как и других компонентов первичной мочи, в частности глюкозы, фосфата и т.д. Поэтому картина, обнаруживаемая в данном случае, существенно отличается от той, которую мы приводили как характерную для блоковых синдромов. Так, в одних случаях нарушения транспортных процессов в почках вызываются известными токсинами, в других патогенный фактор остается неизвестным. Предполагается, что дефекты кишечного транспорта при синдроме Фанкони, по-видимому, происходят по другому типу, чем в почках, так как наблюдается лишь слабая корреляция между двумя такими симптомами. Дефекты транспорта в тонкой кишке были описаны под названием синдрома Лоува, который рассматривается как наследственный. Этот рецессивный синдром является одним из вариантов синдрома Фанкони. В дополнение к почечной недостаточности при синдроме Фанкони может иметь место умственная отсталость и дефекты зрительного анализатора (катаракта, глаукома и слепота). Высказывается гипотеза, что синдром Фанкони связан с общими нарушениями метаболизма в организме.
Кроме описанных заболеваний наблюдаются такие, как изолированная малабсорбция метионина, триптофана и других аминокислот. Помимо врожденных «блоковых синдромов» вероятны синдромы, возникающие по ходу других заболеваний. Это может быть связано с тем, что, например, выделяемые токсины, в частности холерный токсин, не только оказывают влияние на кишечный эпителий, но стимулируют аденилатциклазу всех клеток. Это приводит к повышению уровня цАМФ. Анализ механизмов развития этого синдрома позволяет полагать, что он должен быть распространен весьма широко.
Таким образом, ряд заболеваний относится не к органным, а к заболеваниям определенной системы блоков, в результате чего страдают клетки разных типов. То же самое справедливо в отношении дефектов гена, контролирующего опосредованный рецепторами эндоцитоз. Этот процесс нарушается во всех типах клеток, хотя в разных случаях он выполняет разную функцию. Превращение локального заболевания в общее усиливается под влиянием системных лекарственных препаратов, направленных на изменение определенных типов блоков. При этом достигается улучшение функций одних органов больного, но нарушение функций других органов.
Таким образом, ряд заболеваний относится не к органным, а к молекулярным, т.е. к нарушениям определенных типов функциональных блоков, в результате чего страдают различные типы клеток в различных органах. Важно, что нарушение всасывания некоторых аминокислот приводит к нарушению психических функций, как например при болезни Хартнупа.
В силу распространенности функциональных блоков каждого типа генерализация патологии па этом уровне является одним из существенных, но недостаточно учитываемых путей. Следует также иметь в виду, что путь, по которому происходит генерализованное химическое воздействие на организм человека, представляет собой одну из центральных проблем теоретической химиотерапии,
7.2. О полезных и побочных эффектах лекарственных веществ
Современные идеи лекарственной терапии сформулированы на границе прошлого и нашего веков одним из гигантов экспериментальной биологии и медицины Паулем Эрлихом. Его идея опиралась на существование высокоспецифических рецепторов, которыми обладает данный вид, организм, орган, ткань и, наконец, клетка. Иными словами, идея заключалась в создании лекарств, которые связывались бы лишь со специфическими рецепторами по принципу идеальной системы «ключ—замок», в которой ключ отпирает только свой замок и не взаимодействует с другими.
Эрлих верил, что искусно сконструированный ключ подходит лишь к своему замку. Эта идея стала вдохновляющей для многих поколений врачей и химиков. Как и Эрлих, они исходили из того, что в ходе эволюции возникли высокоспецифические молекулы и высокоспецифические взаимодействия. В результате этого появлялась возможность для совершенно определенных типов молекул находить строго определенные точки в соответствующих органах и составляющих их клеточных структурах. Таким образом, создавалась как бы волшебная лекарственная пуля. Но звездный час большой химиотерапии, казавшийся столь близким в первом десятилетии нашего столетия, так и не наступил. Волшебная пуля не была создана. Попытаемся разобраться, почему.
Для создания волшебной пули Эрлих и его последователи синтезировали лекарства в виде гибридных молекул. Последние состояли из высокоспецифического носителя определенного адресата и менее специфического повреждающего агента, разрушающего источник болезни (будь это бактерия, находящаяся в глубине клетки организма, или больная клетка). Эрлих, как известно, осуществил синтез неосальварсана, который должен был убивать находящуюся в организме бледную спирохету, не повреждая сам организм. Препарат дал большой терапевтический эффект, но, как выяснилось несколько позднее, он вызывал многочисленные и тяжелые побочные эффекты. Было решено, что ключ сработан не идеально и поэтому открывает многие замки.
Однако до настоящего времени не сделано ни одного идеального ключа. Это можно объяснить блоковым принципом построения организмов. В этом случае нежелательные побочные эффекты обусловлены тем, что даже идеальный ключ открывает замки не только той двери, которую хотел открыть врач, но все двери, из которые поставлены замки.
Недавно переиздана сводка «Побочные действия лекарственных средств» (Под ред. М. Н. Г. Дюкса. М.: Медицина, 1983. 560 с.). Ее можно рассматривать как своеобразную энциклопедию неблагоприятных реакций на лекарственные препараты. Просматривая эту важную сводку, можно видеть, что создано неисчислимое количество лекарств со всевозможными желательными эффектами, т.е. такими, ради которых и создаются лекарственные вещества. Но в то же время нет ни одного лекарственного вещества, лишенного нежелательных эффектов, которых следует по возможности избегать и которые снижают терапевтическое воздействие.
