Шон Кэрролл - Приспособиться и выжить!
В частности, было создано лекарство, направленно воздействующее на ABL-киназу в опухолевых клетках, которое оказалось весьма эффективным и сравнительно безопасным. Это лекарство, которое называется гливек или иматиниб, связывается с определенным участком ABL-киназы и ингибирует действие этого белка. На сегодняшний день гливек является препаратом первой линии для лечения больных с ХМЛ и во многих случаях позволяет достичь ремиссии.
Поскольку вы уже многое знаете о мутациях и отборе, вам будет несложно предсказать, что станет результатом широкого внедрения гливека в медицинскую практику: устойчивость. Гливек оказывает токсичное действие на клетки ХМЛ, и, подобно тому как подвязочная змея из Орегона вырабатывает устойчивость к TTX, а малярийный плазмодий — к противомалярийным препаратам, некоторые опухолевые клетки приобретут устойчивость к гливеку под действием дополнительных мутаций.
Чарльз Сойерс и его коллеги из Медицинского института Говарда Хьюза исследовали механизм возникновения устойчивости к гливеку у пациентов с ХМЛ. Они проанализировали состояние гена ABL-киназы у пациентов с устойчивостью к препарату и выяснили, что у них в этом гене есть дополнительные мутации. У шести пациентов была обнаружена одна и та же мутация — еще один пример воспроизведения эволюционных событий (рис. 7.5).
Рис. 7.5. Повторное возникновение мутации, обеспечивающей устойчивость к противораковому препарату. Изображен короткий фрагмент белковой последовательности (верхняя строка) и соответствующий фрагмент ДНК (вторая строка), связанные с развитием хронического миелолейкоза (ХМЛ). У шести пациентов с ХМЛ (пациенты 2, 3, 5, 7, 8 и 9) в одном и том же положении возникла мутация (звездочка), заключающаяся в замене основания C на T, в результате которой опухолевые клетки стали нечувствительными к лекарству, связывающемуся с данным белком. Рисунок выполнен Лианн Олдс на основании данных из статьи Gorre et al. (2001), Science 293:876.
Замена в гене ABL-киназы основания C на T приводила к замене треонина на изолейцин. Поскольку нам известен механизм взаимодействия гливека с ABL-киназой, мы понимаем, что эта замена изменяет структуру кармана в молекуле белка, в который должен проникать гливек, поэтому препарат больше не связывается с белком и не блокирует его функцию. Если сначала гливек контролировал рост опухолевых клеток и уничтожал их, теперь клетки с такой точечной мутацией способны уходить от действия препарата, и болезнь может возобновляться.
Это, конечно же, плохая новость. Но первое сражение — это еще не вся война.
Теперь, зная о том, что у некоторой части пациентов вырабатывается устойчивость к гливеку, а также о том, что некоторые из мутаций, обеспечивающих клеткам устойчивость, возникают в одном и том же месте, исследователи занялись синтезом новых препаратов. Например, Сойерс и его соавторы из фармацевтической компании Bristol-Myers Squibb создали другой ингибитор ABL-киназы (временное название — BMS-354825), который проявляет активность против 14 из 15 устойчивых к гливеку киназ. Это открытие вселяет надежду на то, что пациентам, которым не помог гливек, смогут подобрать эффективный препарат второй терапевтической линии. Это открытие также создает условия для дополнительной стратегии — комбинированной терапии. Как в случае малярии или ВИЧ, понимание связи между мутациями, отбором и эволюцией помогает выработать новый рациональный план борьбы с одной из форм рака.
Детальное изучение генетических особенностей пациентов с ХМЛ позволило обнаружить в раковых клетках мутации, способствующие устойчивости к гливеку, еще до применения гливека. Это ключевой момент. Сами лекарства или токсины не вызывают устойчивости; вспомним, что мутации возникают случайным образом. Роль лекарств состоит в создании селективных условий, при которых способны выжить только обладающие устойчивостью паразиты, бактерии, вирусы или, как в нашем случае, опухолевые клетки. По мере разрастания опухоли в результате постоянного накопления мутаций опухолевые клетки становятся все более разнородными. Определенная популяция клеток (если опухоль достаточно большая) случайно может стать устойчивой к лекарственному препарату. Поэтому сейчас ведутся исследования с использованием двух (а в дальнейшем, возможно, и трех) ABL-специфичных препаратов, которые могли бы полностью уничтожить болезнь до появления лекарственной устойчивости. Наилучшая стратегия, безусловно, заключается в том, чтобы нанести удар как можно раньше и как можно сильнее.
Уроки гливека сегодня помогают находить пути лечения многих типов рака. И это дает надежду, что при лечении рака мы научимся лучше учитывать генетические особенности пациентов, предупреждать развитие устойчивости к препаратам и, следовательно, добьемся больших успехов.
Естественный отбор: абсолютная необходимость
Я начал эту книгу с рассказа об удивительных ледяных рыбах, для которых необходимость снизить вязкость крови в холодной воде перевесила нужду в эритроцитах и гемоглобине. А в этой главе мы увидели, как то же самое происходит у людей: необходимость победить малярию, вызванную к жизни нашей же культурной эволюцией, ускорила модификацию нашего гемоглобина и других белков эритроцитов.
Эволюция ледяных рыб и людей показывает, что естественный отбор работает с тем исходным материалом, который есть в наличии. Возможно, решения, принятые природой для защиты организмов от малярии или холодной воды, были не самыми рациональными, но они были лучшими из доступных решений. В определенных условиях действие естественного отбора благоприятствует распространению таких «плохих» мутаций, как мутации в серповидных эритроцитах или мутации гена G6PD, а также необратимому превращению некоторых генов в ископаемые гены. И в каждом случае речь идет о том, что немедленные преимущества перевешивают немедленные потери, пусть даже совсем ненамного.
Эти примеры замечательны тем, что они переворачивают наши представления о «прогрессе» и «планировании» в формировании организмов. Создание самых приспособленных — это импровизация, а не реализация заготовленного сценария. Природа работала над этим непрерывно на протяжении трех с лишним миллиардов лет.
В пяти последних главах я привел некоторые из самых ярких свидетельств эволюции путем естественного отбора на самом фундаментальном уровне, то есть на уровне ДНК. В данной главе я выбрал такие примеры, которые позволяют увидеть, что процесс отбора происходит повсеместно. Где бы ни происходили изменения — у тритонов или змей, у паразитов, комаров или человека или в делящихся опухолевых клетках, — возникающее соревнование между хищником и жертвой, патогеном и хозяином или устойчивыми и чувствительными к лекарству клетками приводит к изменениям генофонда популяции. В этом и состоит суть эволюции.
Нет никаких сомнений в том, что естественный отбор может действовать на уровне мельчайших различий между особями: небольшие изменения в бессмертных генах на протяжении 3 млрд лет удалялись из геномов миллиардов видов, а единственная замена в гене гемоглобина позволила представителям нашего вида противостоять малярии. Однако до сих пор я ничего не сказал еще об одном аспекте долгосрочного влияния естественного отбора — о его кумулятивной (накопительной) способности к созиданию. Могли естественный отбор незначительных вариаций внести реальный вклад в формирование столь глубоких различий по степени сложности, какие мы наблюдаем у живых организмов?
За ответом на этот вопрос мы вновь обратимся к летописи ДНК и посвятим этой теме следующую главу.
Большой Барьерный риф Австралии создан и заселен многими видами животных. Фотография Антонии Валентин.
Глава 8
Создание и эволюция сложного
Простоту природы нельзя измерить нашими мерками. Бесконечно разнообразная природа проста лишь в своих мотивах, а ее суть состоит в создании огромного числа явлений, часто очень сложных, с помощью небольшого набора общих законов.
Пьер Симон Лаплас. «Изложение системы мира» (1796)Хотя через трубку поступает достаточно кислорода, дух все равно захватывает.
Пышная процессия животных кораллового рифа, дрейфующая над желтым, пурпурным и бурым лесом кораллов являет собой настоящее буйство цветов, форм и размеров: косяки неоновых рыб, великолепные морские звезды, пятнистые осьминоги, колючие морские ежи, зеленые водяные черепахи, черноперые акулы, гигантские кальмары с бирюзовыми или пурпурными мантиями, полосатые крабы, пятнистые скаты и кремовые анемоны.
Большой барьерный риф Австралии, без сомнения, является одним из величайших чудес природы. Он простирается почти на 2 тыс. км вдоль восточного берега континента и представляет собой самую крупную на Земле структуру, созданную живыми организмами и единственную видимую с Луны.
