Фрэнк Райан - Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза
— Так вы находите эти вирусы и у коз?
— Только старейшие провирусы. Только они общие у овец и коз. И овцы, и козы носят сейчас различные вирусы.
— Но это похожие вирусы?
— Да, они очень схожи.
— Но они принадлежат к разным семействам вирусов?
— Нет, они просто по-разному интегрировались в геном.
В опубликованной работе профессор уделил большое внимание тому, как именно интегрировался вирус в хромосомы, и объединил определенные виды интеграции в кластеры, разделив места интеграции по областям генома. Мне захотелось узнать, почему это важно.
— Я думаю, — сказал Пальмарини, — что интерес тут отчасти практического свойства, поскольку оказывается, что эндогенные вирусы могут со временем служить генетическими маркерами. Зная, когда и куда они интегрировались, и соотнося это с резкими изменениями численности овец, можно узнать много любопытного.
Лишь после этих слов до меня кое-что дошло! Каждый случай интеграции в разное место на хромосоме, пусть даже внедренные последовательности были идентичными, соответствовал своему предку, отдельной овце, чей геном по-своему интегрировал вирус. И каждая из этих овец дала начало своей линии овец-потомков, сохранивших интегрированный вирус на прежнем месте. Я вдруг понял, насколько ошибался в предыдущих моих суждениях, полагая, что эндогенные ретровирусы могут размножаться уже после интеграции в геном носителя. До меня дошло: размножаться могут производные вируса, LINE и SINE, — но не полноценный эндогенный ретровирус. Полноценные эндогенные ретровирусы наподобие JSRV остаются там, где и произошла интеграция вируса с геномом у предка нынешних носителей. Потому внедрение вируса в хромосому, попадание его в определенный кластер может служить генетическим маркером и дает возможность исторических выводов. Я вдруг осознал: это же может дать нам мощнейший инструмент для понимания эволюции человеческого генома! Но я хотел удостовериться, что правильно понимаю результаты Пальмарини и его коллег. Я спросил, приложимы ли полученные результаты к другим ретровирусам — например, к разнообразным включениям ретровируса в геном коалы. Станет ли каждый индивидуальный случай внедрения ретровируса в геном коалы историческим генетическим маркером наподобие того, как это произошло с овцами?
— Я уверен в этом, — ответил профессор.
Пальмарини исследовал лишь одно семейство овечьих ретровирусов. А я задумался над тем, что же значат его выводы для людей, с их десятками семейств и двумястами подсемействами эндогенных ретровирусов, интегрировавшимися в самых разных местах. Один только вирус HERV клон 4–1, принадлежащий к семейству HERV-E (он изучался Секигавой с коллегами в связи с исследованиями волчанки), дублирован в геноме восемьдесят пять раз, причем в разных местах на разных хромосомах. Я полагал, что эти копии возникли из-за свойства вирусных последовательностей дублировать себя. Но по-видимому, каждая копия может соответствовать отдельной особи, в геном которой внедрился вирус. То есть, изучая распределение вирусов по местам интеграции, можно изучать историю человека и его предков. А как насчет недавно эндогенизировавшегося HERV-K113? Что, если посмотреть на распределение мест его интеграции по геномам людей разных народов? Открытие Пальмарини можно использовать, чтобы приоткрыть темнейшие страницы человеческой истории, отобразить миграции и демографические изменения, заглянуть в невероятное прошлое. Посмотреть далеко вниз, на предков-приматов, и на млекопитающих, и на существовавших до них позвоночных… моя голова закружилась от открывающихся перспектив.
Позднее, когда профессор показывал мне свою лабораторию, половина которой занималась изучением рака и где была сделана предварительная работа по созданию вакцины против вируса человеческой папилломы, я перевел разговор на рак. Пальмарини обладает обширными знаниями о ретровирусах и раке, и мне хорошо было известно, что исследования профессора показали уникальность ретровируса «джакзикте» в его прямой связи с раком. Когда мы пошли в центр Глазго пообедать в итальянском ресторане, весьма уместно называвшемся «Массимо», я заметил:
— Если не ошибаюсь, вы особо подчеркнули: вирус «джакзикте» — единственный, обладающий непосредственным онкогенным действием.
— Это единственный ретровирус, онкогенный в силу кодирования им особого протеина.
— Не могли бы вы пояснить?
— Большинство обладающих непосредственным онкогенным действием вирусов — это ДНК-вирусы, но не ретровирусы. Эти ДНК-вирусы содержат онкогены, внедряемые вирусом прямо в ДНК носителя. При экспрессии вирусных генов клетка становится раковой.
— Именно так вирус папилломы вызывает рак?
— Не совсем. В этом случае вирус не кодирует онкогенные протеины, но они могут провоцировать онкогенез. Деление клетки регулируется двумя протеинами, Rb и р53. Два гена вируса папилломы — Е6 и Е7 — кодируют протеины, способные присоединятся к Rb и р53 и блокировать их регуляторную функцию. Когда регуляция деления клетки нарушена таким образом, клетка начинает бесконтрольно делиться. Вирус служит лишь тем камнем, который начинает обвал, — в дальнейшем генетическая структура делящейся клетки изменяется, и новые клетки уже делятся бесконтрольно и без помощи вируса.
Я повернул разговор назад, к ретровирусам:
— Насколько мне известно, все ретровирусы оказывают онкогенное действие, внедряясь в геном носителя и активируя онкоген либо взаимодействуя с геном-супрессором онкогенеза.
— Большей частью они активируют онкогены. А может случиться и транскрипция, при которой эти онкогены комбинируются с вирусами. В результате вирус принимает онкоген в состав своего генома — и делается способным к быстрому инициированию онкогенеза.
Этот разговор вернул меня к изначальной цели моего визита, вирусу «джакзикте». В прошлом, где-то от четырехсот тысяч до миллиона трехсот тысяч лет назад, этот вирус нашел способ, как предотвратить вторжение своего экзогенного «альтер эго» обычным половым путем. Поэтому экзогенный вирус изменил тактику и стал заражать через легкие, а там «понял», как вызывать у носителя рак. Я спросил Пальмарини, как именно это произошло.
— В случае «джакзикте» есть структурные протеины, образующие оболочку и обладающие прямым онкогенным действием.
— То есть оболочка вируса содержит онкогенные белки?
— Из них оболочка и состоит.
— Вся?
— Именно! Потому этот вирус способен своим непосредственным действием вызывать рак у носителя. Он попросту заражает, производит рак и убивает. По мне, в этом нет никакого смысла.
Палмарини имел в виду следующее: поведенческая стратегия, подразумевающая развитие рака у носителя и его гибель, выглядит бессмысленной с «точки зрения» вируса, поскольку убивает источник его существования.
Бессмысленная на первый взгляд агрессия такого рода характерна для вирусов, вызывающих кратковременные сильные эпидемии, — например, для вируса оспы, в особенности когда он заражает популяцию, в прошлом оспы не знавшую. Но даже оспа не убивает всех зараженных, в особенности когда становится эндемичной, и я согласился с профессором:
— Да, с эволюционной точки зрения это кажется бессмысленным. Ведь этот экзогенный вирус убивает всех зараженных?
— Если заразить искусственно, то да. Например, если ввести ягнятам вирус, они непременно погибнут. Но в природе не так. Может быть заражена целая отара, но у большинства овец в ней будет очень низкий уровень содержания вируса в крови и тканях, и лишь у единиц разовьется рак. Возможно, в естественных природных условиях вирус редко достигает того определенного вида клеток в легких, у которых он и может вызвать бесконтрольное деление.
— А может быть, иммунная система овец убивает вирус прежде, чем он достигнет нужной клетки?
— Вряд ли. В крови овец нет антител к этому вирусу, и клеточный иммунитет не срабатывает.
— То есть у овец нет никакой иммунной реакции на вирусную агрессию? Вообще никакой?
— Нет.
— Поразительно, фантастично! Вызывающий эпидемии вирус у овец, схожий со своим собратом, эндогенизировавшимся в геноме, — и никакой иммунной реакции, даже если экзогенный вирус и выкашивает популяцию. Если сравнить с коалами, там картина совершенно иная. У них иммунная реакция, безусловно, присутствует. Здесь же что-то совершенно иное. Возможно, я не встречал такого никогда. Иммунной реакции ведь нет не потому, что вирус повреждает иммунную систему, подобно вирусу СПИДа?
— Нет. Когда мы изучали опухоли, то обнаружили, что вирус проникает в клетки-прекурсоры пневмоцитов и трансформирует их. Мы пока еще изучаем процесс, стараясь понять, какие именно клетки подвергаются трансформации. Кажется, это разновидность стволовых клеток терминальных бронхиол — или альвеолярные клетки.
