Александр Уголев - Естественные технологии биологических систем
Попытаемся показать, что многообразные высокоразвитые формы управления в сложных организмах достигаются благодаря комбинации стандартных функциональных блоков, образующих специализированные и приспособленные для определенных задач цепи.
Химические сигналы. Первоначально предполагалось, что каждый эффект и каждый источник физиологически активного вещества связан с особым гормоном. При действии на мишень нескольких гормонов принималось, что лишь один из них оказывает физиологическое действие, а другие — фармакологическое. Однако множественный контроль клеток различных типов пищеварительной системы известен. Например, обмен воды между тканями тонкой кишки и ее полостью контролируется многими гормонами (гастрин, секретин, холецистокинин, ВИП, ГИП, вазопрессин, субстанция Р, бомбезин, серотонин и др.), продуцируемыми эндокринными клетками как желудочно-кишечного тракта, так и другими эндокринными органами, а также простагландинами. Чувствительность к различным гормонам и другим физиологически активным веществам означает наличие рецепторов многих типов или сложных рецепторов, способных связывать не один, а два или более видов лигандов. (Под рецепторами понимается большая группа структур, обладающих высоким сродством и способностью связываться с определенными типами лигандов). Можно ли считать, что рецепторные блоки различных органов идентичны или они специфичны для каждого соответствующего органа? Мембранные рецепторы являются гликопротеинами, и варьирование их свойств может зависеть от уровня посттрансляционного гликозилирования. В то же время существуют данные в пользу сходства или идентичности одноименных рецепторов в различных органах. В частности, это показано для таких ранее казавшихся локальными факторов, как субстанция Р, холецистокинин, ВИП, гастрин и др.
Внутриклеточные сигналы. На уровне сигнальных рецепторных блоков концепция их универсальности и специализации на основе рекомбинации находит новое подтверждение. Например, секреторные процессы в ацинарных клетках поджелудочной железы контролируются системой нервных и гормональных сигналов. В частности, выброс секреторных гранул происходит под влиянием холецистокинина и ацетилхолина. Холецистокинин длительное время рассматривался как специфический стимулятор секреции ферментов. Однако позднее было обнаружено, что этот механизм не специфичен, а включен в систему вторичных мессенжеров — цАМФ и Са2+. Так, холецистокинин контролирует многие цАМФ- и Са2+-зависимые процессы, в том числе внутренней секреции, стимулируя выделение ряда гормонов, и действует аналогично медиатору. Многие гормоны выполняют также функции нейротрансмиттеров. Эту роль могут играть гастрин и холе-цистокинин; серотонинподобные вещества, вызывающие возбуждение в межнейронных синапсах; АТФ — скорее всего в тормозящих нейронах; субстанция Р, выполняющая функции возбуждающего, а энкефалин и соматостатин — тормозящего нейротрансмиттеров. Предполагается также нейротрансмиттерная функция ВИПа (рис. 29).
Рис. 29. Схема способа передачи пептидов, действующих в качестве паракринных мессенжеров (А), кишечных гормонов ( Б ), нейротрансмиттеров (В) и нейрогормонов (Г).
Те же самые молекулы могли бы функционировать в каждой из систем одного и того же организма.
Принцип работы рецепторных блоков можно проиллюстрировать на примере рецепторно-аденилатциклазного комплекса. Такой комплекс осуществляет передачу сигналов путем их ретрансляции с помощью аденилатциклазы. Сущность процесса сводится к образованию комплекса рецептор—гормон, что приводит к стимуляции активности аденилатциклазы, локализованной на внутренней стороне мембраны. Активация аденилатциклазы первичным мессенжером связана с его взаимодействием с рецептором, каталитической и, возможно, промежуточной субъединицами фермента. При стимуляции активности фермента происходит увеличение образования цАМФ, что вызывает цепную реакцию с отрицательной обратной связью, приводящую к ее выключению. Ниже приведен список гормонов, стимулирующих или подавляющих активность аденилатциклазы (табл. 11).
Таблица 11
Гормоны, оказывающие влияние на аденилатциклазную активность различных тканей
Гормон Ткань-мишень Катехоламины Многие ткани Глюкагон Печень, жировая ткань, В-клетки поджелудочной железы АКТГ (адренокортикотропный гормон) Кора надпочечников, жировая ткань ТСГ (гормон, стимулирующий выделение тиреотропина) Щитовидная железа Паратиреоидный гормон Почки, костная тканьЯсно, что с помощью различных соотношений стандартных рецепторных и циклазных блоков может быть достигнута высокая избирательность регуляции различных органов (рис. 30). Вместе с тем при некоторых условиях даже небольшое количество определенных рецепторов может быть важным при развитии адаптационных (например, адаптационно-компенсаторных) реакций или при развитии патологических процессов, например вследствие побочных эффектов гормональных веществ.
Рис. 30. Предполагаемая схема действия цАМФ на транспорт ионов в ворсинках и криптах тонкой кишки млекопитающих.
Показаны два секреторно-чувстительных процесса, разделенных пространственно: абсорбтивный электронезависимый, локализованный в клетках ворсинок, и электрогенный секреторный, локализованный в клетках крипт. Эта же схема иллюстрирует предполагаемую цАМФ-медиироваввую секрецию электролитов в тощей кишке. Антиабсорбтивные (в клетках ворсинок) и секреторные (в клетках крипт) эффекты ввутриклеточных мессенжеров разделены. Гипотеза может иметь отношение ко всей секреции, стимулируемой циклическими нуклеотидами и Са2+, так как цАМФ и Са2+ -ионофоры оказывают эффект на транспорт, сходный с эффектами цАМФ.
Таким образом, наряду с воспринимающим блоком — собственно рецептором — существует эффекторный блок — аденилатциклаза. Эта система универсальна и присутствует в клетках всех органов и тканей. Система циклических нуклеотидов имеется не только у позвоночных, большинства беспозвоночных, включая первичноротых, но и у одноклеточных организмов. У последних, так же как и у грибов, цАМФ выполняет роль передатчика сигналов не внутрь клеток, а от одной особи к другой. Следовательно, цАМФ первично возникает на весьма ранних стадиях формирования эукариотов как типичный гормон и, сохраняясь как химический мессенжер и постепенно подвергаясь интернализации, превращается во вторичный мессенжер.
Таблица 12
Внутриклеточные ферменты, регулируемые кальмодулином
Фермент Локализация фермента Фосфодиэстераза циклических нуклеотидов Мозг, щитовидная железа, легкие, эмбрионы цыпленка, околоушная железа, гепатома, околощитовидные железы Аденилатциклаза Мозг, поджелудочная железа, сперма, прокариоты Гуанилатциклаза Тетрахимена цГМФ-протеинкиназа Мозг Киназа легких цепей миозина Гладкие мышцы, скелетная мускулатура, сердечная мышца, почки, кровяные тельца Са2+, Mg2+-ATФaзa Эритроциты и адипоциты (плазматическая мембрана), мозг (синаптическая плазматическая мембрана), сердечная мышца (саркоплазматический ретикулум) Динеин Реснички тетрахимены, растения (мембраны микро-сом) Фосфорилаза-кина за Скелетная мускулатура, кровяные тельца, сердечная мышца Синтаза-киназа гликогена Печень НАД-киназа Растения, морской еж Фосфопротеин-фосфатаза Печень, мозг Фосфолипаза А2 Кровяные тельца Триптофан-5-монооксигеназа Мозг Сукцинатдегидрогеназа Печень О-Метилтрансфераза Слизевик N-Метилтрансфераза МозгОдновременно с цАМФ существует и взаимодействует с ним другой регуляторный механизм — система Са2+—кальмодулин. Многие Са2+-зависимые процессы обусловлены присутствием внутриклеточного белка — кальмодулина. Последний служит основным Са2+-связывающим белком как мышечных, так и немышечных клеток. Многие известные процессы, опосредованные Са2+, включают кальмодулин как промежуточный комплекс. Тот факт, что кальмодулин служит внутриклеточным рецептором Са2+, позволяет думать, что Са2+ играет роль вторичного мессенжера подобно цАМФ. Они имеют много общего в механизме действия. С влиянием кальмодулина на метаболизм циклических нуклеотидов и гликогена, а также на транспорт Са2+ связана регуляция многих ферментов в клетках различных типов (табл. 12). Это относится также к контролю сократительной активности клеток. Кальмодулин является компонентом цитоскелета кишечных клеток и обнаружен в микроворсинках этих клеток и клеток плаценты, в клетках мозга, матки, семенников, скелетной мускулатуры и т.д. Кальмодулин и Са2+ универсальны и характерны для всех эукариотов и прокариотов. У эукариотов кальмодулин связан в единый регуляторный блок с системой циклических нуклеотидов. Сходный феномен наблюдается и у простейших, для которых характерна развитая система Са2+—кальмодулин, взаимодействующая с аденилатциклазной системой.
