В Дильман - Большие биологические часы
Эти наблюдения показывают, что эффективность иммунологического надзора зависит от состояния системы клеточного иммунитета. Между тем сейчас хорошо известно, что активность клеточного иммунитета снижается с возрастом примерно на 50% к 50 годам.
В течение многих лет считалось, что возрастное снижение активности клеточного иммунитета связано с изменениями в самой иммунной системе, возникающими вследствие угасания деятельности тимуса -- регулятора клеточного иммунитета.
Однако когда мы, исходя из представлений о метаболической иммунодепрессии, нормализовали обмен веществ у людей в возрасте 50--60 лет, то улучшились, а в ряде случаев и восстановились показатели клеточного иммунитета.
Более того, вероятно, именно сочетание нарушений, вызывающих метаболическую иммунодепрессию и способствующих развитию атеросклероза, создает также условия для усиленного деления соматических (телесных) клеток. Таким образом, воссоздаются оба условия, ускоряющие развитие рака.
Сочетание этих двух условий, определяемых одними и .теми же гормонально-обменными сдвигами, и было обозначено мною словом "канкрофилия" -- буквально "любовь к раку".
В механизме канкрофилии, возникающей в процессе нормального старения, нет ничего выходящего за пределы тех физиологических сдвигов, которые отчетливо прослеживались на примере беременности. Действительно, аналогичные обменные сдвиги и вызывали подавление трансплантационного (а следовательно, и противоракового) иммунитета, и обеспечивали быстрое увеличение клеточной массы плода (а следовательно, могли бы повышать вероятность развития рака в любой интенсивно делящейся клеточной системе).
Однако все, что происходит снаружи клетки, то есть во внутренней среде организма, откуда в клетку поступают энергетические ресурсы и строительные материалы, может повлиять на поведение клетки, например на ее способность к воспроизведению (размножению), но не может превратить нормальную клетку в раковую. Для такого злокачественного превращения должны произойти изменения в аппарате наследственности клетки, ее генах: ведь свойство злокачественности закреплено в раковой клетке, а не в свойствах организма.
На природу ракового превращения клетки имеются различные взгляды. Пожалуй, полнее всего описывает это явление вирусно-генетическая модель. Согласно этой модели определенные вирусы, вызывающие саркому или рак, соединяются с генетическим материалом ядра клетки, ядерной ДНК. После этого сам вирус в клетке уже не может быть обнаружен: он стал частью генов клетки-хозяина. Изменение аппарата наследственности, произведенное вирусной ДНК, и придает клетке свойство злокачественности. Но так как размеры вирусной ДНК неизмеримо меньше ДНК клетки, то долгое время вообще не удавалось обнаружить "пропавший вирус", и только необычное поведение раковой клетки указывало, что произошло злокачественное превращение. Тем более таинственным оставался сам механизм злокачественного превращения, несмотря на многочисленные попытки решить эту загадку.
Отвлечемся пока и мы от этой сложной проблемы и по изменениям поведения раковой клетки попытаемся составить представление о том, что произошло в генах, подобно тому как врач нередко судит об инфекционной болезни не по микробам, вызвавшим болезнь, а по особенностям температурной кривой организма. Мы уже знаем, что наиболее необычным в поведении раковой клетки является ее безудержная способность к воспроизведению, или делению. Но размножение требует привлечения дополнительной энергии и структурных материалов для построения новых (дочерних) клеток.
И нормальная и раковая клетки потребляют как топливо главным образом глюкозу. Известно, что глюкоза может энергетически использоваться или в цикле брожения, то есть давать энергию без участия кислорода, и тогда конечным продуктом цикла является молочная кислота, или в цикле дыхания (с потреблением кислорода), в котором конечными продуктами являются углекислый газ и вода. Но при затрате одного и того же количества глюкозы выход энергии при брожении теоретически в 18 раз ниже, чем при дыхании *.
Клетки, которые вначале получали энергию лишь за счет брожения, в процессе эволюции приобрели способность к дыханию, что резко увеличило их энергетическое обеспечение. Поэтому естественно было ожидать, что раковые клетки, которые особенно интенсивно используют энергию, обладают более интенсивным дыханием.
Однако еще в 30-е годы в классических исследованиях немецкого ученого Отто Варбурга было показано, что в раковых клетках, напротив, в 10--30 раз увеличена интенсивность брожения. Поэтому Варбург предположил, что процесс перерождения клетки в раковую вызывается повреждением митохондрий -аппарата дыхания клетки. Переход на древний, бескислородный способ энергетики, согласно Варбургу, приводит к автономному бесконтрольному существованию клетки: она начинает вести себя как самостоятельный организм, стремящийся к воспроизведению (подобно дрожжам и микробам).
В дальнейшем было выяснено, что в раковых клетках наряду с интенсивным брожением осуществляется дыхание, то есть эти клетки черпают энергию из двух обычно взаимоисключающих друг друга источников. Это подорвало основу раковой теории Варбурга. Однако не отменило того факта, что раковые клетки поглощают из среды обитания в 10--30 раз больше глюкозы, чем нормальные, за счет чего накапливают 10--30-кратное количество молочной кислоты. Каким же образом возникает феномен Варбурга?
Обратимся еще раз к аналогии между микроорганизмами и раковыми клетками. Микробы могут или находиться в "дремлющем" состоянии покоя, когда нищи не хватает, или интенсивно делиться, когда достаточно пищи в среде их обитания **.
Совсем другая ситуация наблюдается у многоклеточных организмов, у которых одна клетка непосредственно прилегает к другой, образуя сплошную ткань. В такой упорядоченной системе беспрерывное деление только бы нарушало структуру и деятельность ткани. Более того, у многоклеточных организмов содержание глюкозы в крови и лимфе намного выше, чем в естественной среде обитания одноклеточных организмов. Если последним, по существу, всегда угрожает голод и поэтому они приспособлены к улавливанию минимальных количеств питательных веществ из среды обитания, то у клеток высших организмов всегда обеспечена "сладкая жизнь": в 1 миллилитре крови содержится в норме примерно 1 мг глюкозы.
Но если бы у высших организмов глюкоза беспрепятственно поступала внутрь клетки, то это заставляло бы клетки размножаться сверх меры, подобно тому как размножаются микроорганизмы в обогащенной питательной среде. Поэтому оболочка клетки у высших организмов является практически непроницаемой мембраной для глюкозы***. Поступление глюкозы в такую клетку происходит благодаря действию специальных веществ, главным образом инсулина. В этом нельзя сомневаться: при поражении поджелудочной железы, когда снижается в крови содержание инсулина и возникает сахарный диабет, клетки начинают голодать, несмотря на значительное повышение в крови содержания глюкозы. Для многих тканей существуют дополнительные факторы роста, но все они обладают инсулиноподобной активностью, то есть обеспечивают поступление глюкозы внутрь клетки.
Теперь вновь обратимся к раковой клетке. Такая клетка обладает усиленной способностью к делению, в ней в 10--30 раз увеличен процесс брожения глюкозы по сравнению с нормальной. Замечено также, что раковая клетка продолжает делиться, даже если содержание в среде инсулина и других факторов роста снижено в 10 раз.
Естествен вопрос: чем обусловлена повышенная чувствительность раковой клетки к инсулину и родственным ему факторам?
Важность ответа на этот вопрос еще более возросла в самое последнее время, когда рядом ученых было установлено, что превращение нормальной клетки в злокачественную вызывается лишь одним из нескольких вирусных генов, соединившихся с генами ядра клетки. Известно, что один ген может обеспечить производство одного белка. Следовательно, действие одного лишь белка изменяет поведение клетки от нормального к злокачественному. Этот белок уже выделен из опухоли и обозначен как р 60 (по молекулярному весу 60 000), или трансформирующий белок. По функции он оказался протеин-фосфокиназой -ферментом, способным присоединять фосфатную группу к различным белкам. Что же должен сделать этот белок, чтобы клетка стала вести себя как злокачественная и, в частности, встала бы на путь непрерывного деления?
В этом отношений допустимо предположить, что трансформирующий белок р 60 (или другой родственный ему белок) повышает чувствительность клетки к действию инсулина и инсулиноподобных факторов. Благодаря этому поток глюкозы в клетку увеличивается, подобно тому как это происходит у микробов в среде, обогащенной глюкозой. Одновременно, как мы полагаем, р 60 путем фосфорилирования усиливает активность двух ферментов -- гексокиназы и фосфокиназы, которые контролируют распад глюкозы на общем участке ее сгорания в процессе брожения и дыхания. Но так как р 60 не влияет на цикл дыхания (окисления глюкозы), то неизбежно усиливается цикл брожения. Это приводит к накоплению молочной кислоты -- конечного продукта брожения (так возникает эффект Варбурга).
