Александр Шульгин - PiHKAL
Даже когда соединение уже рождается как новое вещество, материальное, ощутимое и весомое, оно все еще остается «чистой доской» в фармакологическом смысле, потому что ничего еще не известно, ничто не может быть известно о его воздействии на человека, так как оно еще не побывала в человеческом теле. Только по мере развития отношений между испытуемым веществом и испытателем проявится эта сторона его характера, и испытатель вносит такой же вклад в окончательный характер воздействия препарата, как и само вещество. Процесс установления природы воздействия химического соединения тождественен процессу развития этого воздействия.
Одни исследователи, которые попробуют ваш препарат, согласятся с вашими оценками (вы надеетесь, что таких будет большинство), и тогда окажется, что вы точно определили (развили) эти свойства. Другие исследователи (вы надеетесь, таких найдется лишь несколько) не согласятся с вами и будут про себя задаваться вопросом, почему они не сумели оценить материал точнее. Вы могли бы называть это «подконтрольной ситуацией», и в этом состоит то, что вы лично осуществили все три части данного процесса, а именно — выдвинули идею, провели синтез и определили свойства.
Но важно учитывать, что взаимодействие здесь затрагивает обе стороны — оно сказывается и на испытателе, и на анализируемом соединении.
Я определяю активность препарата самым старым и проверенным способом. Он был введен в практику давным-давно, и на протяжении тысячелетий к нему прибегали знахари и шаманы, когда им нужно было узнать воздействие растений, которые могли оказаться полезными при врачевании. Этот метод станет очевиден любому человеку, кто хотя бы ненадолго задумается над самим предметом разговора. Хотя большинство соединений, которые я исследую, создается в лаборатории и я редко испытываю растения или грибы, найденные в природе, есть все же только один способ определить активность полученного вещества. Этот способ сводит риск к минимуму и одновременно позволяет получать максимум полезной информации о наркотике. Я принимаю препарат сам. Я проверяю его особенности его физического воздействия на своем собственном теле и внимательно фиксирую любые психические эффекты, которые могут иметь место.
Прежде чем вдаваться в подробности этого вышедшего из моды метода обнаружения активности нового наркотического средства, позвольте мне объяснить, что я думаю относительно опытов на животных и почему я больше не полагаюсь на этот подход в своих исследованиях.
Когда я работал в компании «Dole», я имел обыкновение использовать животных для изучения токсичности наркотиков. Очевидно, что вещества, от которых ожидается некая полезность, должны проходить через установленные процедуры исследования нового препарата (IND — Investigation of New Drug). Эти процедуры разрешают клинические испытания на животных, предшествующие крупномасштабным исследованиям на людях. Но за двадцать лет я не убил ни одной мыши с целью эксперимента и не вижу никакой необходимости это делать. Я отказался от проведения опытов на животных последующим соображениям. За тот период времени, пока я, следуя установленному порядку, проверял каждый новый потенциальный психоделик на мышах, чтобы установить LD-50 (уровень дозировки, при котором 50 % животных погибают), мне стали очевидны две закономерности. Во-первых, все значения этого показателя, похоже, находились в области между пятьюдесятью и ста пятьюдесятью миллиграммами на килограмм массы. Для мыши весом двадцать пять граммов смертельной стала бы доза около пяти миллиграммов. И, во-вторых, само значение этого показателя никак не предсказывает направление или характер действия, которое данный препарат может, в конечном итоге, оказать на человека. Несмотря на это, многие соединения были «определены» в научной литературе как «психоделики» исключительно на основе испытаний на животных, без какой бы то ни было оценки их воздействия на человека. Я целиком и полностью уверен в том, что такие опыты на мышах, как формирование группы, нарушение условного рефлекса, выход из лабиринта или изучение моторной деятельности мышей не имеют никакой ценности для определения психоделического потенциала изучаемого соединения.
Лишь одно направление опытов на животных действительно имеет ценность. Это наблюдение за сердечно-сосудистой деятельностью и патологическая экспертиза подопытного животного, которому дали завышенную дозировку тестируемого соединения. С этой целью обычно я использую собак. Такой анализ, без сомнения, полезен для определения характера наблюдаемых токсических эффектов, но тем не менее при помощи этих наблюдений все же нельзя определить специфику воздействия изучаемого психоделика на человека.
Обычно я начинаю испытания нового наркотика с дозировки от десяти до пятидесяти раз меньше по весу, чем активная доза известного ближайшего аналога. Если у меня есть какие-то сомнения, я понижаю дозу еще на порядок. Испытания некоторых новых соединений, близко стоящих к предварительно опробованным наркотикам низкой мощности, были начаты с миллиграммового уровня. Но есть другие соединения — абсолютно новые, принадлежащие к неисследованному классу, которые я могу начать испытывать с дозы меньше микрограмма.
Полностью безопасной методики испытания наркотиков не существует. Различные рассуждения могут привести к разным предсказаниям дозировочного уровня, по всей вероятности, неактивного для человека. Благоразумный исследователь начинает свои опыты на самом низком уровне. Однако всегда остается следующий вопрос: «Да, но что если…?» И лишь ПОСЛЕ этого мо/но доказывать тот факт, что, говоря на химическом жаргоне, активность этильной группы превысила активность метильной из-за большей липофильности или понизилась по причине неэффективного ферментативного деметилирования. Поэтому в моих выводах должны учитываться интуиция и вероятностные ожидания.
Существует очень немного наркотиков, которые при структурном изменении единственного атома углерода (это называется гомологизацией) изменяют фармакологическую эффективность. Есть очень немного соединений, при оральном приеме проявляющих активность в дозировках много ниже пятидесяти микрограммов. Я обнаружил, что лишь немногие препараты, воздействующие на центральную нервную систему человека и оказывающиеся опасными для исследователя при эффективных дозировках, обычно дают намек на это на пороговых уровнях. Если вы собираетесь остаться живым и здоровым после эксперимента, вы должны хорошо знать эти предупредительные сигналы и немедленно отказаться от дальнейшего исследования любого наркотика, который подал вам один или всю совокупность таких сигналов. В своих исследованиях я обращаю меньше внимания на признаки опасности, чем на признаки того, что новый препарат может иметь эффекты, которые мне покажутся бесполезными или неинтересными.
